Foxg1与Reelin信号通路共同作用调控齿状回发育

摘要

Foxgl是一个端脑特异性表达的转录因子，其在端脑有着持续而特异的表达，并被证实与神经疾病Rett Syndrome之间存在密切的联系。海马齿状回是端脑中神经发生的重要区域，Foxgl在齿状回发育早期直至成年都有着很强的表达，提示其在齿状回发育过程中扮演着重要角色。然而，Foxgl传统敲除小鼠胚胎致死，而海马神经发生的高峰期则在生后早期，因而Foxgl在生后齿状回发育过程中所扮演的角色不得而知。我们通过条件性Foxgl敲除小鼠系与Frizzled9启动子介导的可诱导cre小鼠系交配，于不同发育阶段对Foxgl在海马及齿状回区域进行敲除，发现其对齿状回在生后的发育至关重要，并可能与Reelin--另一个与生后齿状回发育密切相关的分子存在相互作用。为了验证这一假设，我们利用Foxgl条件性敲除工具鼠，reeler小鼠以及Foxgl与Reelin双敲除小鼠，通过在体形态学观察，体外细胞培养以及分子生物学手段，以期揭示两个分子间可能的相互作用及其调控海马齿状回发育的机制。
　　我们发现，Foxgl在生后齿状回缺失导致次级放射状胶质支架发育异常，齿状回颗粒细胞迁移紊乱以及前体细胞增殖能力下降，而这些表型可与reeler小鼠齿状回中的表型相对应。同时，Foxgl在生前的海马原基中缺失后并未严重影响原始颗粒细胞向齿状回原基的迁移定位，但却严重影响了随后齿状回前体细胞的重新定位以及其后的次级放射状胶质支架发育及颗粒细胞迁移，充分体现了Foxgl在生后齿状回发育过程中所起到的关键作用。我们发现，Foxgl很可能作为Reelin基因的下游发挥作用，Foxgl与Reelin在齿状回存在共定位，且Foxgl在reeler小鼠海马及齿状回中表达下调，体外成神经球实验亦证实Foxgl在reeler前体细胞中过表达可以挽救其增殖能力下降的缺陷。同时，Foxgl缺失的齿状回中Reelin转录水平上调，Reelin阳性细胞数目增多，提示Foxgl对于Reelin可能存在负反馈调控。最后，我们观察到，Foxgl与Reelin共同表达水平减半可部分挽救Foxgl表达水平减半所造成的齿状回体积缩小及星形胶质细胞增多的表型，提示这两个基因之间存在更为复杂的相互关系。