5-HT1A受体基因启动子区DNA甲基化程度和抗精神病药物疗效关系的初步研究

摘要

研究背景和目的:精神分裂症(schizopherina，SCZ)是一种严重精神疾病，抗精神病药物疗效存在显著的个体差异，其影响因素颇多且机制不清。不同的研究组报道了5-HT1A受体基因(HTR1A)的-1019C/G(rs6295)等位基因多态性与首发SCZ患者抗精神病药物治疗后阴性症状减轻相关。表观遗传学机制，如DNA甲基化，对抗抑郁剂疗效有影响;此外，有研究显示SCZ患者和双向情感障碍患者HTR1A DNA甲基化程度高于正常对照，而rs6295位点亦位于CpG位点。因此，HTR1A DNA甲基化程度或许是影响抗精神病药物疗效的机制之一。本研究应用焦磷酸测序方法，定量检测首发SCZ患者HTR1A DNA甲基化程度，并分析了与抗精神病药物治疗效应的相关性，探讨DNA甲基化在抗精神病药物治疗中的机制。
　　研究方法:入组首发SCZ患者（82例）。所有患者均于入院后首日及抗精神病药物治疗10周后采用阳性与阴性症状量表(PANSS)评定患者精神症状。在患者入院后第1天清晨留取空腹时外周血标本。提取外周血标本DNA后使用重亚硫酸盐处理，PCR扩增HTR1A启动子区富含CpG位点片段(63，258，525-63，258，684，包含rs6295位点)。采用焦磷酸测序法检测该片段内CpG位点甲基化程度，分析其与SCZ患者对抗精神病药物治疗效应的相关性。
　　研究结果: CpG13位点位于转录抑制因子HES识别和绑定5-HT1A受体基因启动子区的DNA片段内，该位点与治疗10周后PANSS总分减分值相关(r=0.300，p=0.006);且与阴性症状基线评分值(p=0.019)和治疗10周后减分值(p＜0.001)相关;与治疗10周后抑郁症状减分值有相关趋势(p=0.065)。未发现与阳性症状以及其他评分值的相关性。CpG13位点甲基化程度与阴性症状减分值相关性在rs6295基因型的各亚型组(CC\CG\GG)中均有统计学差异，且甲基化程度越高，阴性症状改善越好。
　　结论:5-HT1A受体基因启动子区DNA甲基化程度与精神分裂症患者接受抗精神病药物治疗后阴性症状的好转相关。其中机制可能为特定转录调节因子的DNA甲基化程度改变影响了5-HT1A受体表达，从而影响抗精神病药物疗效。提示了DNA甲基化在抗精神病药物治疗中的可能作用及其作为抗精神病药物治疗的潜在靶点，但需要进一步扩大样本量并进行独立样本验证。

目录

声明

摘要

英文缩略词表(Abbreviation)

第一章：前言

1．1 精神分裂症

1．2 抗精神病药物治疗

1．3 表观遗传学与精神分裂症和抗精神病药物疗效

1．4 本研究目的和意义

1．5 本研究主要内容

1．6 本研究创新之处

第二章：文献综述 5-羟色胺系统在抗精神病药物基因组学中的研究进展

2．1 5-HT系统与抗精神病药物基因组学

2．2 5-HT系统与抗精神病药物副反应

2．3 全基因组关联研究(GWAS)

2．4 表观遗传学研究

2．5 总结

第三章：研究对象和方法

3．1 研究对象

3．2 研究设计

3．3 研究方法

第四章：研究结果

4．1 人口学资料及临床一般资料分析结果

4．2 rs6295多态性位点基因型与临床资料的关联分析结果

4．3 DNA甲基化程度与精神分裂症症状的关联分析结果

4．4 DNA甲基化程度与抗精神病药物疗效的关联分析结果

第五章：讨论

第六章：小结与展望

6．1 研究小结

6．2 研究展望

参考文献

个人简介及发表文章情况

致谢