房性快速性心律失常射频导管消融围手术期抗凝治疗的观察性研究

摘要

本文主要从以下几方面进行论述：
　　第一部分 达比加群酯在房性快速性心律失常射频导管消融围手术期抗凝的应用研究
　　达比加群酯(Dabigatran Etexilate)作为首个应用于临床的新型抗凝药物，其主要作用机制为抑制凝血酶系统中的Ⅱ因子来达到抗凝的效果。2009年发表的RELY研究结果表明，在非瓣膜病房颤患者中，低剂量(110mg bid)达比加群酯的抗凝效果不弱于华法林，药物相关的主要出血风险显著低于华法林;而在高剂量(150mg bid)组，达比加群酯预防系统性栓塞风险的效果要显著优于华法林，而出血风险相当。关于达比加群酯在非瓣膜病房颤导管消融围手术期的应用，2013年专家共识推荐的使用方法为停用手术前一日晚上和手术当日早晨的达比加群酯，术后当天晚上恢复至原来剂量（无大出血情况下）。以上推荐仅限于有经验的中心，目前尚未得到大规模多中心随机对照研究的证实，而一些小型的观察性研究报道的结果差异很大，相应的meta分析结论也不一致。随着新型口服抗凝药物临床使用日趋广泛，国内使用达比加群酯抗凝的患者也越来越多，其中大部分是接受房颤等复杂房性心律失常(ATAs)导管消融的患者，因此，达比加群酯在中国汉族人群房性心律失常围手术期应用的安全性与有效性亟待证实。
　　目的:通过比较达比加群酯组及华法林组患者在房性心律失常围手术期的栓塞、出血以及其他不良事件的发生率，探讨达比加群酯在ATAs围手术期抗凝的安全性以及有效性。
　　方法:在南京医科大学第一附属医院病历管理系统中搜集2013年9月至2015年4月行RFCA、并且围术期需要进行口服抗凝药物治疗的ATAs患者，总共859例，其中165例围手术期服用达比加群酯的患者作为达比加群酯组，然后再分别依据性别、年龄、ATAs类型和基础疾病等从围手术期服用华法林的患者中进行匹配，筛选出165例作为华法林组。通过门诊或者电话随访，对每组患者围手术期具体抗凝药物具体使用和不同抗凝药物之间的切换等进行调查，比较手术相关的出血、栓塞事件及其他药物不良事件发生率（胃肠道反应，过敏等）的差异。
　　结果:两组基线资料具有可比性。达比加群酯组患者158例(95.8％)接受小剂量(110mg bid)抗凝治疗，余7例接受150mg每天两次治疗;华法林组患者定期监测INR并调整华法林剂量，维持INR2.0-3.0。同华法林组相比，达比加群酯组术中所需肝素总量显著高于前者(p＜0.001)，激活的全血凝固时间(Activated clotting time，ACT)基础值、达标值以及峰值都显著低于前者(p＜0.001)。出血事件方面:达比加群酯组出现严重出血2例，轻微出血17例:华法林组发生严重出血2例，轻微出血26例，均没有显著性差异(p＞0.05）。两组均无患者出现栓塞事件。此外，达比加群酯组胃肠道反应发生率明显高于华法林组(9.1％vs0，p＜0.001)，其中1例患者因严重腹痛，症状不能耐受而改为华法林抗凝。
　　结论:同华法林相比较，达比加群酯在ATAs围手术期同样安全、有效，并且不增加患者出血风险，但术中应加强ACT监测，滴定肝素剂量。
　　第二部分 联合使用胺碘酮对华法林达标剂量的影响及其调整背景:华法林是一种维生素K拮抗剂，是临床上最早被用于抗凝治疗的有效药物。但由于其治疗窗狭窄、依靠肝脏P-450途径代谢、药物体内蛋白结合比例高等药理学特点，在使用时容易受到其他药物或者食物的影响，从而降低达标时间比值(time in therapeutic range，TTR)，影响抗凝效果，增加出血风险。许多房颤患者需要抗心律失常药物来减少房颤负荷，改善生活质量，包括Ⅰ类及Ⅲ类抗心律失常药物，最常见的有心律平和胺碘酮。1981年首次报道了胺碘酮会显著增强华法林的抗凝作用，建议联合使用时及时减少华法林剂量。许多小样本观察型研究均报道了胺碘酮对华法林抗凝效果的增强效应，并建议联合使用时减量6％～65％。较大样本的观察性研究显示在使用华法林抗凝的患者中，联合使用胺碘酮组患者TTR显著低于非胺碘酮组，且出血事件显著增加。故而在联合使用胺碘酮时，及时且合理的减少华法林的剂量，有望减少因药物联合而导致的出血风险增加。
　　目的:比较RFCA术后开始联合使用胺碘酮的ATAs患者的术前和术后TTR，探讨胺碘酮对华法林达标剂量的影响及其调整方案。
　　方法:收集2014年7月至2015年9月在南京医科大学第一附属医院心内科行RFCA，术前常规使用华法林抗凝，术后开始联合使用胺碘酮抗心律失常的ATAs患者，记录患者术前及术后INR、华法林剂量、胺碘酮剂量、有无出血及栓塞事件等，比较术前术后TTR、华法林剂量变化等。本组患者胺碘酮使用方法:(1)静脉使用方案:术后盐酸胺碘酮0.6g～1.8g静脉滴注，(2)口服治疗方案:术后第一周每次200mg，每天三次;第二周每天两次，每次200mg，第三周开始每天200mg维持。数据分析采用SPSS20.0软件。
　　结果:共纳入42例患者，其中男性32例(76.2％)，女性10例，平均年龄55.24±11.12岁。本组患者术前平均随访时间为38.59±27.96天，术后平均随访时间为106.02±45.92天，术前TTR和术后TTR相比无显著性差异(60±24％ vs61±25％，p＞0.05)。患者术后第一个月INR值超过3的比率显著高于术前(25±20％vs10±14％，p＜0.05)，而术后所有的INR超过3的比率与术前相比却无显著差异(10±9％ vs10±15％,p＞0.05)。手术后的INR峰值显著高于术前(3.78±0.51 vs2.76±0.48，p＜0.05)，术后INR达峰时间13.97±7.57天。共37例(88.10％)患者术后需要减少华法林剂量，余5例无需明显减量，本组患者术前华法林平均剂量较术后华法林平均剂量明显减少(3.70±1.29mg/d vs2.82±0.99mg/d，p＜0.05)，平均减少剂量的幅度为23.3±10％(7％～50％)。不良事件分析显示，本组患者术前及术后均未发生栓塞事件，亦未见大出血事件，6例患者术后出现小出血，停药或对症处理后好转，无不良影响。
　　结论:本组患者在华法林与胺碘酮联合应用时对INR密切监测和调整华法林剂量的过程中，INR＞3的发生率仍显著增高，二者相互作用高峰在14～30天内，因此在联合使用时第一个月内应当加强INR监测，调整华法林剂量，调整剂量的平均幅度-23.3±10％。

目录

声明

论文主要缩略语英中文对照

摘要

前言

第一部分 达比加群酯在房性快速也心律失常射频导管消融围手术期抗凝的应用研究

材料和方法

结果

讨论

第二部分 联合使用胺碘酮对华法林达标剂量的影响及其调整

材料和方法

结果

讨论

参考文献

文献综述 心房颤动射频导管消融围手术期的抗凝治疗

攻读硕士学位期间发表文章

致谢