具有双药协同作用的抗肿瘤高分子键合药的制备

摘要

传统化疗通常采用单一抗癌药剂，在临床试验中表现出了疗效低、剂量限制性的毒副作用以及耐药性的先天性不足。对此，联合给药的策略被提出。联合给药以其特有的抗癌机理具有以下优势：（1）不同的抗癌药物作用于肿瘤细胞中不同的生物信号通路，产生协同效应，从而提高抗癌活性；（2）具有不同分子靶向的多种药物联用，可以调控负责癌细胞突变的基因屏障，从而阻碍癌症适应过程；（3）作用于不同信号通路的药物联用产生协同效应的结果使每种药物的给药剂量和频率降低，可减少毒副作用，克服耐药性。然而，单纯的药物联合因不能保证多种药物以最初的注射量及比例到达肿瘤组织及细胞层面，从而没能达到期望的疗效。因此，将纳米技术同联合给药治疗相结合，使用键合双药胶束体系，既能避免物理包裹体系造成的药物暴释，又能实现两种药物的协同作用。此外，高分子型纳米药物在合成过程中存在着药物化学键合条件苛刻、载体单一且不可降解、载药量调控困难等问题，将生物正交反应引入高分子键合药的合成当中能有效的解决这些难题。
　　本论文首先以官能化的 L-丙交酯、己内酯和聚乙二醇单甲醚进行阴离子开环聚合，通过巯基-溴点击及对硝基苯基氯甲酸酯（NPC）活化和巯基-烯光点击反应修饰三嵌段聚合物，然后将羧基化的紫杉醇和阿霉素逐步键合，得到含紫杉醇和阿霉素的抗肿瘤高分子键合药。该键合双药自组装成胶束后，通过荧光、DLS和TEM测试对其临界胶束浓度和粒径形貌进行了表征，结果表明其具有良好的稳定性和合适的尺寸。体外模拟药物释放测试表明键合双药在人体正常组织传递时具有一定的稳定性，而在肿瘤部位时能持续释放两种药物，且具有轻微的肿瘤微环境依赖性。通过纯聚合物和双药体系分别对A549、MCF-7细胞系的体外毒性实验结果显示，聚合物无毒副作用，而双药体系则表现出了较强的肿瘤细胞增殖抑制作用。同时，协同效应分析得到双药的联合指数均小于1，表明了该键合双药体系具有良好的协同效应。
　　此外，本论文以官能化的L-丙交酯和聚乙二醇单甲醚进行阴离子开环聚合，通过巯基-烯光点和DIC缩合反应将叠氮官能团引入到聚合物侧基上。羧基化的紫杉醇与（1R,8S,9s）-二环[6.1.0]壬-4-炔-9-甲醇DCC缩合，然后与叠氮化的聚合物进行力促叠氮-炔环加成反应。通过红外及 HPLC测试证明了该反应具有较高的键合效率，这表明了一种新的接药方式的成功开发，为接下来实现一锅法键合双药奠定了基础。

目录

声明

第1章 绪论

1.1 引言

1.2 抗肿瘤药

1.3 联合治疗

1.4 纳米技术在联合疗法中的应用

1.5 本设计的立题依据

第2章 具有双药协同作用的两亲性可降解高分子键合药的制备及其表征

2.1 引言

2.2 实验部分

2.3 结果与讨论

2.4 本章小节

第3章 基于生物正交反应的可降解紫杉醇高分子键合药的制备及其表征

3.1 引言

3.2 实验部分

3.3 结果与讨论

3.4 本章小结

第4章 具有双药协同作用的两亲性可降解高分子键合药的体外评价

4.1 引言

4.2 实验部分

4.3 结果与讨论

4.4 本章小节

总结与展望

参考文献

附录A 攻读硕士学位期间发表论文情况

致谢