人类神经氨酸酶N1活性中心与配体相互作用的理论研究

摘要

最近高致病性H5N1 型禽流感病毒在全球范围不断蔓延，对人类造成了严重的潜在威胁。达菲(Tamiflu)和扎那米韦(Relenza)是目前在美国仅有两个获准上市的神经氨酸酶(NA)抑制剂。而随着病毒的变异出现越来越多抗药的报道使得开发新的高效抑制剂尤为重要。本论文基于不同模板对人类神经氨酸酶N1进行了三维结构模建，分子力学优化和分子动力学模拟，并在此基础上与其抑制剂进行了分子对接研究，将对接后抑制剂分子构象作为它们的活性构象通过比较分子力场分析分别得到了它们各自三维定量构效关系(3D-QSAR)模型。全文由四章组成： 第一章中我们简单对流感病毒与流感病毒神经氨酸酶(NA)和流感病毒神经氨酸酶(NA)抑制剂的研究进展与现状进行了简单的介绍。 第二章中我们对同源模建、分子力学、分子动力学、分子对接和三维定量构效关系(3D-QSAR)原理和方法作了简单介绍。 第三章中我们运用同源模建方法构建了人类神经氨酸酶(N1)以禽类 N1‘open conformation’形式晶体结构为模板和Group-2中以N9 晶体结构为模板分别构建了人类 N1 的三维结构，并进行了分子力学优化和分子动力学模拟分别得到了它们的最佳结构。并在模建工作基础上进行了与抑制剂小分子的对接研究。基于对接后抑制剂构象作为它们的活性构象用比较分子力场分析分别得到了有较好预测能力的3D-QSAR 模型。研究发现以禽类N1 晶体结构为模板得到的模型1比以禽类N9晶体结构为模板得到的模型2结构更加合理和准确，且模型1比模型2与小分子的对接效果更好从而由模型1对接得到的活性构象由CoMFA分析得到的 3D-QSAR模型比模型2得到的 3D-QSAR 模型交叉验证系数q<'2>更高，预测能力也将更强，因此该3D-QSAR 模型将为以后的虚拟筛选工作提供有价值的理论指导。 第四章对全文进行了总结和展望。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章前言

1.1流感病毒与流感神经氨酸酶(NA)

1.1.1流感病毒

1.1.2流感病毒的神经氮酸酶

1.2流感病毒NA抑制剂的研究进展

参考文献

第二章理论基础和计算方法

2.1同源模建

2.1.1序列比对

2.1.2建立模型

2.2分子力学

2.3分子动力学

2.3.1动力学模拟的理论基础

2.3.2分子动力学模拟的应用

2.4模型评估

2.5分子对接的理论基础及方法

2.5.1分子对接的理论基础

2.5.2配体受体识别过程的相互作用力

2.5.3分子对接方法的分类

2.5.4主要的分子对接程序

2.6 3D-QSAR方法的研究

参考文献

第三章人类神经氨酸酶同源模建及其抑制剂分子3D-QSAR的研究

3.1引言

3.2计算方法和步骤

3.2.1人类神经氨酸酶(N1)的氨基酸序列

3.2.2基于不同模板的人类神经氨酸酶(N1)的同源模建

3.2.3模型三维结构的优化

3.2.4模型与其抑制剂分子对接研究

3.2.5人类神经氨酸酶抑制剂的分子比较力场分析

3.2.6分子表面性质

3.3计算结果与讨论

3.3.1同源模型的合理性和真实性

3.3.2模型1与其抑制剂分子对接研究

3.3.3关于模型1的3D-QSAR模型

3.3.4模型2与其抑制剂分子对接研究

3.3.5关于模型2的3D-QSAR模型

3.4本章小结

参考文献

第四章全文总结和展望

致谢