清除人血浆中睾酮的吸附剂的制备及其性能研究

摘要

睾酮是男性血浆中最重要的雄激素;对维持前列腺正常的生理功能和促进其生长发挥着重要作用。在前列腺癌的发病过程中;睾酮发挥着重要作用;当采用去势疗法降低睾酮水平后;前列腺癌能够得到有效的抑制。目前;去势疗法仍然是复发性和转移性前列腺癌的一线治疗方案;常用的去势疗法有药物和双侧睾丸切除术。但是;这两种治疗方法会产生严重的不良反应;不能给患者提供满意的治疗效果。 在血浆中;50~60%的睾酮与性激素结合球蛋白(Sex hormone binding globulin; SHBG)结合;40~50%与白蛋白结合;只有 1~2%是游离的。血液灌流疗法可以去除大部分蛋白结合型毒物;是一种潜在的去势疗法。与传统的药物和手术去势方法相比;它不仅可以去除睾丸分泌的睾酮;还可以去除其它组织分泌的睾酮。在血液灌流去除血浆睾酮的过程中;睾酮吸附剂至关重要。但是;到目前为止;关于睾酮吸附剂的制备却鲜有报道。 本论文中;鉴于SHBG存在的Zn2+结合位点;我们以Zn2+为配基;制备用于血液灌流的吸附剂;并考察了其性能和影响因素。主要研究内容包括以下几个方面： (1)以壳聚糖微球作为载体;经过己二胺接枝;Zn2+固载;制备了锌(Ⅱ)-己二胺-壳聚糖(Zn2+-HDA-CS)微球。衰减全反射傅里叶变换红外光谱、场发射扫描电子显微镜证明了吸附剂合成成功。通过与锌(Ⅱ)-壳聚糖(Zn2+-CS)微球的睾酮吸附率对比;证实了具有己二胺间隔臂的吸附剂具有更高的吸附率。通过考察制备 Zn2+-HDA-CS微球的Zn2+溶液浓度对吸附剂的吸附能力影响;发现制备吸附剂的 Zn2+溶液浓度越高;吸附剂对睾酮的吸附率也越大;当Zn2+溶液的浓度为8 mg·mL-1时;吸附剂对睾酮的吸附率达到最大值。此外;储存稳定性实验显示该吸附剂 1个月内的储存稳定性良好。 (2)考察了吸附剂的吸附动力学以及影响吸附的相关因素。在Zn2+-HDA-CS微球吸附过程中;90分钟时;对睾酮的吸附率达到最大值35%;吸附能力为0.0128 nmol·g-1。通过对吸附过程中吸附剂的睾酮吸附率和血浆中SHBG、白蛋白和Zn2+浓度的考察;发现吸附剂吸附睾酮的过程中;SHBG、白蛋白和吸附剂存在相互作用。SHBG和白蛋白竞争性地结合吸附剂上的 Zn2+;同时;吸附剂上一些 Zn2+会脱落下来。吸附剂的选择性实验证实吸附剂对睾酮的吸附具有选择性;这可能与吸附剂选择性的吸附睾酮结合型SHBG有关。 (3)以纤维素微球为载体;二乙烯三胺为间隔臂;Zn2+为配基;制备锌(Ⅱ)-二乙烯三胺-纤维素(Zn2+-DETA-CA)微球。冷冻干燥Zn2+-DETA-CA微球后;溶胀;得到了湿态Zn2+-CAfd微球。衰减全反射傅里叶变换红外光谱、热重-差示扫描量热分析、能谱等方法证明吸附剂合成成功。热重-差示扫描量热分析显示湿态 Zn2+-CAfd微球与Zn2+-DETA-CA微球相比;含水量提高了23.33%。吸附实验显示湿态Zn2+-CAfd微球对睾酮的吸附能力显著提高;证实了冷冻干燥的方法能够明显提高纤维素微球吸附剂的吸附率;这可能与冷冻干燥后吸附剂的孔隙率增加有关。但对于稳定 Zn2+配基;冷冻干燥的方法没有明显作用。 (4)为了提高吸附剂的稳定性;以壳聚糖作为包膜材料;包膜湿态 Zn2+-CAfd微球;制备了Zn2+-CAcsfd微球。通过荧光标记及激光共聚焦显微镜、衰减全反射傅里叶变换红外光谱、热重-差示扫描量热分析等方法;证明成功地合成了 Zn2+-CAcsfd微球。研究发现采用0.02%壳聚糖溶液包膜;可以明显增加吸附剂对睾酮的吸附率;最高吸附率达到 47.99%;吸附能力为 0.0176 nmol·g-1;同时;该浓度的壳聚糖包膜可以有效地减少Zn2+配基的脱落。这可能与下面两个因素有关：①采用0.02%壳聚糖溶液包膜后;吸附剂表面的孔隙率变化较小;②壳聚糖膜能够加固吸附剂表面的Zn2+配基;防止Zn2+与睾酮的复合物从吸附剂上脱落下来。 通过上述研究;我们成功地制备了用于吸附人血浆中睾酮的Zn2+-CAcsfd微球。该吸附剂具有吸附能力强、选择性高和稳定性好的特点;可通过血液灌流来清除人体内的睾酮;为前列腺癌的去势治疗提供一种新的治疗手段。

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