米拉贝隆的合成及工艺优化

摘要

米拉贝隆对膀胱过度活动症患者疗效显著，作用机理明确，副作用小，是膀胱过度活动症治疗的一线药物。而目前其原料药的合成收率很低，成本大，产品中杂质多，纯化困难，因此对米拉贝隆的合成以及每步反应的工艺优化的研究显得尤为重要，本文设计一条以对硝基苯乙胺和(R)-氧化苯乙烯为原料经开环反应、还原反应以及缩合反应得到最终产物米拉贝隆。合成工艺得到了改进和优化，通过多次实验确定了每步反应的最佳条件，最佳摩尔比为1∶1.2，溶剂与原料质量比为10∶1，反应时间为5h，并通过分析测试确证了米拉贝隆及其关键中间体。该反应路线生产成本低，反应温和，操作简便，合成总收率高。并通过分析合成了米拉贝隆主要杂质去羟基米拉贝隆。

目录

摘要

第1章 绪论

1．1 引言

1．1．1 膀胱过度活动症的概述

1．1．2 膀胱过度活动症的病因

1．2 膀胱过度活动症的治疗

1．2．1 药物治疗

1．2．2 中医治疗

1．2．3 侵入性治疗

1．3 米拉贝隆的概述

1．3．1 米拉贝隆的药理作用与代谢

第2章 米拉贝隆合成路线的设计及选择

2．1 概述

2．2 合成路线分析

2．3 合成路线的选择与确定

2．3．1 米拉贝隆的合成

2．3．2 两个起始原料的合成

第3章 实验部分

3．1 实验材料与仪器

3．1．1 实验材料

3．1．2 仪器

3．2 N-苯乙基乙酰胺的合成

3．2．1 反应式

3．2．2 实验过程

3．3 N-(4-硝基苯乙基)乙酰胺的合成

3．3．1 反应式

3．3．2 实验过程

3．3．3 结构表征

3．4 对硝基苯乙胺的合成

3．4．1 反应式

3．4．2 实验过程

3．4．3 结构表征

3．5 (R)-2-(4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯乙基-1-醇的合成

3．5．1 反应式

3．5．2 实验过程

3．5．3 结构表征

3．6 (R)-2-((4-氨基苯基)氨基)-1-苯乙基-1-醇的合成

3．6．1 反应式

3．6．2 实验过程

3．7 中间体乙基2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯的合成

3．7．1 反应式

3．7．2 实验过程

3．7．3 结构表征

3．8 中间体2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸的合成

3．8．1 反应式

3．8．2 实验过程

3．8．3 结构表征

3．9 (R)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-4’-[2-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺的合成

3．9．1 反应式

3．9．2 实验过程

3．9．3 结构表征

第4章 结果与讨论

4．1 (R)-2-(4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙-1醇的合成工艺优化

4．1．1 对硝基苯乙胺与(R)-氧化苯乙烯摩尔比的选择

4．1．2 乙腈溶剂用量的确定

4．1．3 反应温度的确定

4．1．4 反应时间的确定

4．1．5 最佳工艺平行实验

4．2 (R)-2-((4-氨基苯基)氨基)-1-苯乙基-1-醇合成工艺优化

4．2．1 还原剂的选择

4．2．2 5％钯／碳循环利用研究

4．2．3 反应时间的确定

4．2．4 反应温度的确定

4．2．5 最佳工艺平行实验

4．3 中间体乙基2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯的合成工艺优化

4．3．1 硫脲与4-氯乙酰乙酸乙酯反应溶剂的选择

4．3．2 反应温度的确定

4．3．3 反应时间的确定

4．3．4 最佳工艺平行实验

4．4 米拉贝隆的合成工艺优化

4．4．1 2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸与(R)-2-((4-氨基苯基)氨基)-1-苯乙基-1-醇摩尔比的选择

4．4．2 N，N-甲基甲酰胺溶剂用量的确定

4．4．3 反应时间的确定

4．4．4 缩合剂的选择

4．5 主要杂质分析与研究

4．5．1 N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙酰胺的合成

4．5．2 4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺的合成

4．5．3 2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-[4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯基]乙酰胺的合成

4．6 本章小结

结论

参考文献

附录

攻读学位期间学术成果

致谢

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