叔丁基-4-取代-3-羰基-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-羧酸酯类化合物的合成

摘要

本论文主要研究了以N-Boc-4-哌啶酮为原料合成叔丁基4-取代-3-羰基-2，8-二氮杂螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸酯类化合物的三种不同方法。讨论了各个方法的优缺点，确定了其适用范围，合成的16个最终产品都经过1HNMR、13CNMR、ESI-MS的鉴定，39个中间体都经过1HNMR的鉴定。
　　 路线一:以N-Boc-4-哌啶酮为原料，先通过Wittig反应生成α,β-不饱和酯2a-c、再由Michael加成反应引入硝基、最后还原硝基并原位环合得到二氮杂螺环化合物4a-b。此方法的关键步骤是硝基甲烷的Michael加成反应，当R=H时，合成得到4a，总收率60％。但当R=Me时，虽尝试用多种刘易斯酸作为催化剂，但Michael加成反应的产率没有明显提高，仅为18％。当R=Et时，则没有得到对应的Michael加成反应产物。因此，此路线适用于合成羰基α-H没有被取代的螺环化合物(Scheme1)。
　　 路线二:先由硝基甲烷对N-Boc-4-哌啶酮进行亲核加成和消去反应生成α,β-不饱和硝基化合物12，继而通过Michael加成反应引入α-取代的酯基得到化合物13，最后还原硝基并关环得到目标产品14。此方法适用于芳香环取代羰基α-H的螺环化合物的合成，单步反应收率达到中等及中等以上(Scheme2)。
　　 路线三:先用路线一合成3-羰基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷4a，再保护酰胺氮得到化合物15，经过螺环羰基α-位的修饰得到化合物16、17、18，最后脱除酰胺氮的保护基得到4-取代-3-羰基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷类螺环化合物19和20。此路线的关键步骤是羰基α-位的SN2亲核取代反应，一切对亲核取代反应有利的条件都能促进反应进行，提高收率。此路线适用于烷基取代的二氮杂螺环化合物的合成，单步反应收率在中等及中等以上(Scheme3)。

目录

声明

摘要

1 绪论

1．1 氮杂螺环化合物简介

1．1．1 螺环化合物的有关概念

1．1．2 螺环化合物的命名

1．2 螺环化合物的结构

1．3 氮杂螺环化合物的应用

1．4 氮杂螺环化合物的合成

1．4．1 氮杂螺环化合物合成一般方法

1．4．2 3-羰基氮杂螺[4．5]癸烷类化合物的合成研究进展

1．5 课题的提出和研究意义

2 实验结果与讨论

2．1 合成路线一的具体步骤讨论

2．1．1 Wittig反应研究结果讨论

2．1．2 不饱和酯类迈克尔加成反应的讨论

2．2 合成路线二的具体步骤讨论

2．2．1 羟基化合物脱水的讨论

2．2．2 酯的α-位与不饱和硝基化合物的迈克尔加成反应及关环反应

2．3 合成路线三的具体步骤讨论

2．3．1 不同保护基的影响

2．3．2 PMB保护酰胺氮时合成结果讨论

2．4 合成路线的对比讨论

3 总结论

4 实验部分

4．1 主要试剂和仪器

4．2 路线一：通过叶立德试剂引入取代基的合成方法

4．2．1 合成路线

4．2．2 叔丁基-4-(2-乙氧甲酰亚基)哌啶-1-羧酸酯的制备

4．2．3 苯甲酸催化的Wittig反应

4．2．4 叔丁基-4-(2-乙氧基-2-乙酰基)-4-(硝基甲基)哌啶-1-羧酸酯的制备

4．2．5 迈克尔加成反应的条件优化

4．2．6 叔丁基-4-取代-3-羰基-2，8-二氮杂螺[4．5]癸烷-8-羧酸酯的合成

4．3 路线二：通过迈克尔加成反应引入取代基的合成方法

4．3．1 合成路线

4．3．2 叔丁基-4-羟基-4-(硝基甲基)哌啶-1-羧酸酯的制备

4．3．3 叔丁基-4-(硝基亚基)哌啶-1-羧酸酯的制备

4．3．4 叔丁基-4-(2-乙氧基-2-甲酰基-1-取代乙基)-4-(硝基甲基)哌啶-1-羧酸酯的制备

4．3．5 叔丁基-4-取代-3-羰基-2，8-二氮杂螺[4．5]癸烷-8-羧酸酯的合成

4．3．6 叔丁基-3-羰基-4-(4-三氟甲基-1-苯基)-2，8-二氮杂螺[4．5]癸烷-8-羧酸酯的合成

4．4 路线三：通过螺环修饰引入取代基的合成方法

4．4．1 合成路线

4．4．2 螺环酰胺氮的保护

4．4．3 羰基邻位的取代

4．4．4 酰胺氮的保护基脱去

参考文献

附图

致谢

个人简历