普乐沙福的合成与精制工艺研究

摘要

普乐沙福由美国健赞公司研发，是趋化因子受体 4的专一性阻断剂，可有效促进非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者血液干细胞的生成，进而满足患者干细胞自体移植的要求，达到治疗癌症的目的。因此，普乐沙福的应用是干细胞移植治疗癌症领域的一项重大进展。2008年12月，普乐沙福获美国FDA批准上市，目前，在我国该品尚未有仿制药获得生产和上市批准，因此，对其合成工艺的研究具有重要的意义。 有关普乐沙福的合成已报道了较多的文献，按照起始原料的不同可分为两类：第一类是以塞克兰为原料，经保护基保护等一系列反应获得目标化合物；第二类是以丙烯酸甲酯等酯类化合物为起始原料经胺解等一系列反应获得目标化合物。第一类方法的原料合成路线复杂，价格昂贵，且在选择性性上保护时，副反应多；第二类方法，原料价廉易得，具备规模化制备的特点，但文献资料提供的信息较为简单，需进一步的深入研究。本文在第二类方法的基础上进行了实验方案的设计，并对普乐沙福的合成与精制工艺进行了较为全面的研究。主要工作包括： （1）合成工艺研究 获得的合成方法为：以丙烯酸甲酯为原料，经氨解、成环、N-烷基化反应及还原反应获得目标化合物。 胺解反应的较优工艺条件为：以丙烯酸甲酯与乙二胺为原料，二者物质的量比为1:14，反应温度为68 ℃，反应时间为3.5 h，优化后收率接近定量反应。 成环反应的较优工艺条件为：以化合物Ⅱ与丙二酸二甲酯为原料，二者物质的量比为1:1.1，以甲醇为溶剂，反应时间为20 h，并以甲醇-正己烷体积比3:2的混合溶剂进行重结晶，优化后收率较文献值提高2.1%且产品纯度提高。 桥连反应的较优工艺条件为：以化合物Ⅲ与对二溴苄为原料，二者物质的量比为 2.2:1，以乙腈为溶剂，N，N-二异丙基乙胺为缚酸剂，用量为 N，N-二异丙基乙胺与化合物Ⅲ的物质的量比为6:1，以碘化钾为催化剂，用量为碘化钾与对二溴苄的物质的量比为 1:10，反应时间为 35 h，优化后收率较文献值提高6.7%。 酰胺还原的较优工艺条件为：以化合物Ⅳ与硼氢化钠-冰醋酸为原料，二者物质的量比为1:28，后处理过程改用丙酮-水体积比为11:1的混合溶剂对反应粗产品进行重结晶，优化后收率及纯度均得到提高。 经过研究，线路总收率为23.4%，与文献工艺[1]相比提高8.4%。 （2）精制方法研究 采用反溶剂重结晶法对粗产品进行精制研究，获得较优的工艺条件为：以四氢呋喃为易溶溶剂，丙酮为反溶溶剂，二者体积比为1:6，采用反向加料方式且搅拌速率为3000 r/min。 精制品经HPLC分析，含量达到99.3%以上。 在精制条件研究过程中，为确定溶剂类型及使用比例，采用平衡法对普乐沙福在纯水等溶剂中的溶解度进行测量，并以Apelblat及(CNIBS)/Redlich-Kister简化方程对所测数据进行拟合，均关联良好，溶解度的测定为反溶剂重结晶法提供了准确的实验基础。 此外，以 TG-DSC 对所制产品进行热分析发现：熔融温度、熔融焓及分解温度均与文献值吻合。 本文对普乐沙福的合成和精制进行研究，获得了原料简便易得，工艺条件温和，操作方便，终产品纯度在99.3%以上，可规模化制备的工艺过程。

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