宫颈癌筛查及其早诊早治研究

摘要

宫颈癌是目前常见的妇科恶性肿瘤之一，其发病率仅次于乳癌。据全球范围统计，在所有妇科恶性肿瘤中宫颈癌占10％，每年有471,000例新发病例以及215,000例死亡病例。发达国家在过去的几十年里已经成功地降低了宫颈癌的发病率和死亡率，但是在发展中国家它仍然是妇科最常见的恶性肿瘤之一。 由于宫颈癌存在着一个较长的、可逆的癌前病变期，宫颈癌早诊早治已成为流行病学研究和临床研究的热点。HPV感染已公认为是引起宫颈癌及其癌前病变的主要原因，第二代杂交捕获(Hybridcapture，HC-Ⅱ)HPV检测在宫颈癌筛查中的作用已无可非议，同时液基细胞学(Liquid-basedcytologytest，LCT)检测方法也在不断地改进和提高。选择经济有效的筛查手段来降低子宫颈癌的发病率越来越受到人们的关注。本研究对HC-ⅡHPV、LCT两种方法不同组合的筛查方案在宫颈癌筛查中的作用及花费进行了评价。 HPV检测已成为宫颈癌筛查的重要方法之一。第二代杂交捕获技术是目前唯一经美国FDA认证可以在临床应用的HPV检测技术并且已经在世界范围内普遍应用。但HC-Ⅱ检测的不足在于不能进行HPV的分型测定，尤其在HPV疫苗即将投放市场的这个大背景下，对不同人群不同HPV型别分布的数据要求就尤为迫切，对个人而言HPV型别也有较大的临床指导意义。因此开发新的简便、价廉、敏感、特异、检测分型同时进行的HPV检测方法很有必要。本课题在进行宫颈癌筛查的同时，也对宫颈癌筛查的多种方法进行了横断面研究，其中包括对我国深圳亚能生物技术有限公司研发的HPV分型基因芯片技术在宫颈癌筛查中的价值进行了评价。 第一部分深圳妇女高危型人乳头瘤病毒感染和宫颈上皮内瘤样病变的现患率调查及危险因素分析 目的：了解深圳妇女生殖道高危型HPV感染及CIN的现患率情况及其危险因素，为深圳宫颈癌的防治工作提供依据。 方法：2004年11月至12月，在深圳南山区华侨城社区内居民，工厂工人和服务业职工15～59岁有性生活女性中进行以人群为基础的流行病学调查研究。对所有筛查妇女宫颈脱落细胞应用HC-Ⅱ进行高危型HPV的检测，同时以LCT行宫颈细胞学检查。对HPV阳性并且LCT≥未明确诊断意义的不典型鳞状上皮细胞(atypicalsquamouscellsofundeterminedsign，ASCUS)，或HPV阴性但LCT≥低度鳞状上皮内病变(lowgradesquamousintraepitheliallesion，LSIL)的妇女行阴道镜下活组织病理学检查，以病理结果作为宫颈上皮内瘤样病变标准。资料采用VFP软件录入和整理，利用χ2检验和非条件Logistic回归分析危险因素和CIN的关系。 结果：共有1137名妇女参加了本次研究，该人群高危HPV-DNA总检出率为14.0％；15～24岁组，25～29岁组，30～34岁组，及35～39岁组，40～44岁组，45～49岁组，50～59岁组HPV检出率分别为15.5％，17.7％，12.6％，8.8％，10.2％，15.3％和21.0％，差异有显著性(P＜0.05)。25～29组与50～59岁组HPV感染率间比较无显著差异(P＞0.05)，但明显高于其它各组(组间无显著差异)HPV感染率(P＜0.05)。35～39岁组HPV感染率最低，曲线呈V型。社区居民、工厂工人、服务业妇女三种人群的HPV检出率分别为14.1％，9.2％，18.9％，工厂工人HPV感染率明显低于服务业妇女和社区居民(P＜0.01和P＜0.05)。社区居民和工厂工人各年龄组间HPV感染率无显著差异(P＞0.05)，服务业妇女15～24岁和25～29岁HPV感染率分别为23.0％和28.2％，较30～34岁和35岁以上组HPV感染率明显增高(P＜0.01)。深圳妇女CIN现患率为4.4％，CINⅠ、CINⅡ和CINⅢ的现患率分别为3.2％，1.0％和0.3％，CINⅠ现患率明显高于CINⅡ和CINⅢ现患率(P＜0.05)。社区居民、工厂工人和服务业妇女CIN现患率分别为3.8％，2.8％和7.4％，服务业妇女CIN现患率明显高于社区居民和工厂工人CIN现患率(P＜0.05)。该人群未发现宫颈癌病例。CINⅡ以上HPV感染率为100.0％，正常为8.3％，HPV感染率随病变级别升高呈趋势性增加。单因素和多因素非条件Logistic回归筛选出来的变量只有高危型HPV感染是CIN的高危因素(χ2=133.751P=0.000，OR=43.431)；单因素分析发现妇女婚姻状况、职业、目前吸烟及共同生活的家人在屋内吸烟、性伙伴数目和近来最经常性伙伴的性关系维持时间都是HPV感染的预测因素。多因素非条件Logistic回归分析认为妇女职业、共同生活的家人在屋内吸烟、性伙伴≥3个和近来最经常的性伙伴性关系维持时间在1年以内者是HPV感染的显著危险因素。 结论：深圳宫颈癌尚处于发病早期，高危HPV感染是深圳妇女CIN的主要原因，服务业30岁以下妇女HPV感染和CIN现患率均较高，应作为重点监测对象。 第二部分人乳头瘤病毒检测与液基细胞学检测在宫颈癌筛查中的作用及花费——筛查方案对宫颈癌筛查的决策意义研究 目的：研究人乳头瘤病毒检测与液基细胞学检查的不同组合的筛查方案在宫颈癌筛查中的价值及花费。 方法：采用第二代杂交捕获技术、薄层液基细胞学技术两种方法对深圳15～59岁有性生活女性共1137例进行了同步盲法宫颈癌筛查，所有研究对象还同时进行了阴道镜检查。对阴道镜检查异常或可疑异常者行阴道镜下直接活检46例；对HPV阳性并且LCT≥ASCUS，或HPV阴性但LCT≥LSIL的妇女再次行阴道镜下活组织病理学检查76例，以病理结果作为验证两种检查方法的金标准评价不同组合的筛查方案在宫颈癌筛查中的价值。 结果：本次筛查共取病理122例。病理结果证实该人群中无宫颈癌病例，CIN3级3例，CIN2级11例，CIN1级36例，其它(慢性宫颈炎和鳞状上皮化生)69例，正常宫颈3例。人群的高危型HPV总检出率为14.0％；LCT阳性率(≥ASCUS)为12.6％；HPV与LCT联合检测的阳性率(并联试验)为19.4％。随宫颈病变级别升高，高危HPV感染率及LCT阳性率均呈趋势性增加(P＜0.005)。高危HPV对宫颈高度病变的敏感性、特异性、准确性、阳性预测值、阴性预测值、阳性似然比和阴性似然比分别为100％，87.1％，87.3％，8.8％，100％，7.6和0.000；LCT以上各指标分别为92.9％，88.4％，88.5％，9.1％，99.9％，8.0和8％；HPV与LCT联合检测(并联试验)的以上各指标分别为100％，81.6％，81.8％，6.3％，100％，5.4和0.0；HPV与LCT联合检测(串联试验)的以上各指标分别为92.9％，93.9％，93.9％，16.0％，99.9％，15.2和0.08。用于筛查宫颈高度病变各筛查试验的受试者工作特征曲线(receiveroperatingcharacteristiccurves，ROC曲线)下面积分别为0.935，0.906，0.908和0.934。对各筛查试验曲线下面积进行Z检验，各筛查试验间无差异(P＞0.05)。 结论：高危HPV检测和LCT检测都是目前宫颈癌筛查最具价值的方法。联合应用不能明显改善筛查效率，但会极大增加筛查成本。 总结： 1深圳妇女HPV感染率为14.0％，CIN现患率为4.4％，未发现宫颈癌病例，提示深圳市宫颈病变目前仍处于发病的早期阶段，为控制HPV感染和CIN，阻止宫颈癌的发病，急需组织力量进行宫颈癌早诊早治工作。 2深圳妇女年龄别HPV感染率呈V型，年龄别CIN现患率间无明显上升和下降。服务业妇女20～24岁组和25～29岁组HPV感染率明显高于30岁以上组，且CIN现患率明显高于社区居民和工厂工人，提示30岁以下服务业妇女应作为重点监测对象。 3HPV感染是深圳妇女CIN的唯一危险因素；妇女职业、共同生活的家人吸烟、性伙伴≥3个和近来最经常性伙伴性关系维持时间在1年以内者都是HPV感染的显著危险因素。开放城市需加强性卫生知识宣教。 4高危HPV检测和LCT检测都是目前宫颈癌筛查最具价值的方法。联合应用不能明显改善筛查效率，但会极大增加筛查成本。 5HPV分型基因芯片技术用于宫颈癌筛查其灵敏度尚需提高。 6LEEP病理与活检病理相符和降级比例相当，仅有一小部分升级。CINⅡ单点病变占64.1％，可以给予CINⅡ保守性随访机会。 7切缘CIN残留、切缘HPV残留、LEEP病理诊断级别和最终病理诊断级别都是LEEP手术后HPV清除有意义的预后因素。切缘CIN残留并不代表残留宫颈上有CIN病变，而切缘干净也不代表残留宫颈上不存在病变，LEEP术后严密随访至关重要。 8性激素参与HPV所致宫颈病变的发病过程，ER、PR对宫颈癌发生起保护作用，二者共表达情况有助于判断疾病预后。

目录

摘要

英文缩写

引言

第一部分 深圳妇女高危型人乳头瘤病毒感染和宫颈上皮内瘤样病变的现患率调查及危险因素分析

第二部分 人乳头瘤病毒检测与液基细胞学检测在宫颈癌筛查中的作用及花费——筛查方案对宫颈癌筛查的决策意义研究

第三部分 基因芯片技术检测高危型人乳头瘤病毒在子宫颈癌筛查中的评价

第四部分 高度宫颈上皮内瘤样病变高频电刀环切术后高危型人乳头瘤病毒清除的近期疗效及相关因素分析

第五部分 宫颈病变组织中雌、孕激素受体表达的临床意义

综述宫颈癌筛查方法的研究现状及进展

致谢

个人简历