雌激素替代疗法对不同脂肪酸水平下大鼠心肌缺血再灌注损伤的作用

摘要

目的：目前，雌激素替代疗法的利弊在试验及临床研究中颇有争议。大量研究表明，雌激素替代疗法对去卵巢大鼠具有明显的心脏保护作用，显著提高心肌抗缺血/再灌注损伤的能力，减轻缺血/再灌注后心脏舒缩功能的降低，减少缺血/再灌注心律失常的发生。其机理可能与雌激素可以激活心肌能量代谢传导通路中的关键酶-AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶AMP-activated protein kinase，AMPK）有关。AMPK的激活，既有利，也有害[1-3]，有利的机理在于增加ATP的生成和增加NO等释放等，而有害的机理在于增加脂肪酸的氧化率。在心肌缺血/再灌注损伤时，如果处于低脂肪酸条件下，由于脂肪酸的供应、利用受到限制，以糖的利用为主，表现为保护作用。而在高脂肪酸条件下，由于脂肪酸的供应、利用充足，糖的利用受到限制，故以有害的作用为主，表现为损伤作用。无论是有益作用还是有害作用，均可被AMPK阻断剂减弱或抵消。不同人群由于血脂水平不同而存在脂肪酸水平的差异。其结果可能会影响雌激素的抗心肌缺血/再灌注损伤作用。本研究旨在探讨不同脂肪酸水平下，雌激素替代疗法对去卵巢大鼠心脏急性缺血/再灌注损伤的影响，及AMPK在其中的作用。
　　 方法：雌性Sprague-Dawlay（SD）大鼠54只（约100g）随机分为三组：空白对照组（6只）、处理组（36只）和假手术组（12只）。处理组又分为单纯雌激素组（6只）、雌激素+AMPK阻断剂组（6只）、急性低脂肪酸组（6只）、急性低脂肪酸+AMPK阻断剂组（6只）、急性高脂肪酸组（6只）、急性高脂肪酸+AMPK阻断剂组（6只）。假手术组又分为对照组（6只）和AMPK阻断剂组（6只）。处理组和空白对照组给予腹腔麻醉，开腹，去除双侧卵巢，关闭腹腔，假手术组仅去处卵巢旁少许脂肪组织，所有大鼠普通饲养四周后，空白对照组与假手术组给予每日生理盐水腹腔注射五周，处理组给予每日雌激素腹腔注射0.1mg/kg五周。
　　 动物晨起空腹采血（2ml测定雌激素含量）后，麻醉、开胸，离体心脏利用Langendorff灌流给予平衡（20min），缺血（30min）/再灌注（60min）处理，用power-lab八导生理纪录仪观察并纪录心脏功能的变化（包括心率、左室发展压LVDP、最大上升速率+LVdp/dt、最大下降速率-LVdp/dt和灌脉流量）。空白对照组、单纯雌激素组和假手术对照组均给予普通K-H液灌流，急性低脂肪酸组给予K-H液中溶解低浓度脂肪酸（0.2mm/L十六酸）灌流，急性高脂组给予K-H液中溶解高浓度脂肪酸（1.2mm/L十六酸）灌流，处理组和假手术组的AMPK阻断剂组分别在复灌后给予AMPK阻断剂compound C（20umol/L），20分钟。
　　 结果：空白对照组缺血/再灌后表现为损伤作用。单纯雌激素组、急性低脂肪酸组和假手术对照组大鼠冠脉流量较空白对照大鼠明显增多，这三组大鼠缺血/再灌注后心脏功能的恢复明显好于空白对照动物，表现为左心室发展压（LVDP）恢复增加（P<0.05），单纯雌激素组和假手术对照组之间恢复无差别（P>0.05），急性低脂肪酸组较它们恢复为好（P<0.05），急性高脂组缺血/再灌后表现为损伤作用（P<0.05），并且其损伤作用较空白组更为明显。假手术组+AMPK阻断剂组较假手术对照组恢复差，表现为冠脉流量小，左心室发展压（LVDP）恢复差（P<0.05）。雌激素+AMPK阻断剂组较单纯给予雌激素组恢复明显差，表现为冠脉流量小，左心室发展压（LVDP）恢复差（P<0.05）。急性低脂肪酸+AMPK阻断剂组恢复较急性低脂肪酸组明显较差，表现为冠脉流量小，左心室发展压（INDP）恢复差（P<0.05）。急性高脂肪酸+AMPK阻断剂组较急性高脂肪酸组恢复为好，表现为冠脉流量大，左心室发展压（LVDP）恢复好（P<0.05）。
　　 结论：在未加用脂肪酸的情况下，雌激素替代疗法增强去卵巢雌性SD大鼠抗心肌缺血/再灌注损伤的能力，具有心脏保护作用。在低浓度脂肪酸条件下，保护作用增强，而高浓度时则作用相反，表现为有害作用。AMPK阻断剂compound C可减弱或抵消雌激素在低、高中脂肪酸条件下分别表现出的有益和有害作用。在低和高两种脂肪酸条件下，雌激素可能均是通过改变AMPK活性，影响心肌糖和脂肪酸的相对利用率，而分别起保护或损害作用。

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综述 雌激素替代疗法与冠心病

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