纤维细胞生长因子-1和纤维细胞生长因子-2基因多态性与子宫内膜异位症及子宫腺肌病发病风险的关联性研究

摘要

目的:子宫内膜异位症(endometriosis,Ems,简称内异症)和子宫腺肌病(adenomyosis,简称腺肌病)是两种引起育龄期妇女盆腔疼痛和不孕的妇科常见病,是由基因和环境因素相互作用所致的遗传性疾病。人们普遍认为内异症由经血逆流引起,而腺肌病则由子宫内膜侵入子宫肌层所致。迄今为止,两病的发病机制均尚未完全明确。无论子宫内膜细胞异位到子宫体以外还是子宫肌层,异位的内膜细胞想要存活并发展为内异症或腺肌病,血管生成(angiogenesis)是其必要条件。而纤维细胞生长因子(fibroblast growth factors,FGFs)作为一种有强烈促增殖和分化作用的细胞生长因子,在血管生成过程中起着重要的作用。在FGF家族中,两个原型因子纤维细胞生长因子-1(Fibroblast growth factor-1,FGF1,acidicFGF,aFGF)和纤维细胞生长因子-2(Fibroblast growth factor-2,FGF2,basic FGF,bFGF)是最早被发现的,也是研究最多的两个细胞因子。存在于FGF1和FGF2基因上的单核苷酸多态性(single nucleotidepolymorphisms,SNPs)可能通过影响其转录水平和蛋白质表达从而与一些疾病的发生发展相关。我们假设FGF1和FGF2基因上的SNPs位点可能通过改变其蛋白的表达水平进而影响内异症和腺肌病的发生发展。本研究通过病例-对照研究旨在探讨FGF1基因启动子区-1385A/G(C/T,rs:34011)和FGF2内含子1的754C/G(rs:2922979)单核苷酸多态性与中国北方汉族妇女子宫内膜异位症和子宫腺肌病发病风险的关系。
　　 方法:本研究采用病例.对照研究方法,以421例内异症患者、269例腺肌病患者和相应的健康对照个体为研究对象,收集静脉抗凝血各5ml,采用蛋白酶K消化-饱和氯化钠盐析法提取外周静脉血白细胞DNA,采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(polymerase chain reaction-restrictionfragment length polymorphism,PCR-RFLP)方法检测FGF1和FGF2基因多态位点的基因型频率分布。
　　 数据统计分析采用SPSS13.0软件包(SPSS Company,Chicago,Illinois,USA)进行,P＜0.05认为有统计学意义。病例组与对照组的年龄差异行t检验。用Hardy-Weinberg平衡分析来评估对照组基因型频率分布,P＞0.05认为对照组可代表整体人群。比较病例组与对照组中各位点基因型频率的分布并进行卡方检验。两个多态位点间的联合分析采用行×列表x2检验。以非条件Logistic回归法计算相对风险度的比值比(odds ratio,OR)及95％可信区间(confidence interval,CI)。
　　 结果:
　　 1内异症和腺肌病组的年龄与对照组相比,差异均无统计学意义(P＞0.05)。健康对照组中FGF1和FGF2两个多态位点基因型频率分布均符合Hardy-weinberg平衡(P＞0.05)。
　　 2 FGF1-1385A/G多态的AA、AG、GG基因型频率在内异症和对照组分别为7.8％、36.3％、55.8％和10.9％、41.1％、48.O％,两组相比无显著差异(P＞0.05);但内异症患者中A等位基因型频率(26.0％)明显低于对照组(31.5％)(P＜0.05);与-1385G/G基因型相比,.A/A+A/G基因型可明显降低内异症的发病风险(OR=0.730,95％CI=0.557～0.958)。
　　 3腺肌病组FGF1-1385A、G等位基因频率(28.4％和71.6％)与对照组(33.1％和66.9％)相比无显著性差异(P＞0.05);腺肌病组A/A、A/G、G/G三种基因型频率分别为9.7％、37.5％和52.8％,与对照组(13.4％、39.4％和47.2％)相比也无差异(P＞0.05);与G/G基因型相比,A/G和A/A基因型可能与腺肌病的发病风险无关,OR值分别为0.852(95％CI=0.593～1.225)和0.646(95％CI=0.370～1.129)。
　　 4 FGF2754C/G多态C、G等位基因频率在内异症和对照组分别为94.1％、5.9％和90.1％、9.9％,两组相比有统计学意义(P＜0.05);内异症组C/C、C/G、G/G的基因型频率(88.8％,10.5％和0.7％)与对照组(81.9％,16.4％和1.7％)相比差异有统计学意义(P＜0.05);与C/C基因型相比,CG+GG基因型能明显降低内异症的发病风险(OR=0.570,95％CI=0.385～0.844)。
　　 5腺肌病组FGF2754C、G等位基因频率分别为92.0％和8.O％,与对照组(87.7％和12.3％)相比差异有统计学意义(P＜0.05);腺肌病组C/C、C/G、G/G三种基因型频率分别为85.9％、12.3％和1.9％,与对照组(78.1％、19.3％和2.6％)相比无统计学差异(P＞0.05);与C/C基因型相比,C/G+G/G基因型基因型能明显降低腺肌病的发病风险(OR=0.586,95％CI=0.374～0.917)。
　　 6 FGF1和FGF2两个多态基因型联合分析显示,-1385G/G*754C/C联合基因型在人群中最常见;内异症组各种联合基因型与对照组相比有统计学差异(P＜0.05);与-1385G/G*754C/C相比,-1385AA*754CG,-1385AA*754GG,-1385GA*754GG和-1385GA*754CG四种基因型可明显降低内异症的发病风险,OR值分别为0.601(95％CI=0.441～0.821),0.610(95％CI=0.393～0.946),0.778(95％CI=0.610～0.993)和0.731(95％CI=0.586～0.912);尽管腺肌病组各种联合基因型与对照组相比无明显差异(P＞0.05),但与-1385G/G*754C/C相比,-1385AA*754CG基因型能明显降低腺肌病的发病风险,OR值为0.606(95％CI=0.422～0.869)。其它联合基因型并不能明显改变内异症和腺肌病的发病风险。
　　 结论:
　　 1 FGF1基因启动子区-1385A/G单核苷酸多态与子宫内膜异位症的发病风险有关,即A等位基因型的携带者患内异症的风险明显降低。
　　 2未发现FGF1基因启动子区-1385A/G多态与子宫腺肌病的发病存在关联。
　　 3 FGF2内含子1中754C/G单核苷酸多态与子宫内膜异位症和子宫腺肌病的发病风险相关,即CG+GG基因型可能是内异症和腺肌病发病的保护因素之一。
　　 4 FGF1和FGF2两个多态位点联合分析发现,-1385G/G*754C/C联合基因型在人群中最常见;与-1385G/G*754C/C联合基因型相比,携带-1385A/A或-1385G/A且同时携带754G/G或754C/G的联合基因型能明显降低内异症的发病风险;其中,-1385A/A*754C/G基因型还能明显降低腺肌病的发病风险;而其它基因型均不能改变两种疾病的发病风险。

目录

文摘

英文文摘

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

参考文献

综述 纤维细胞生长因子-1和纤维细胞生长因子-2的研究现状

致谢

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