External Validation of Risk Scores for Predicting Ischemic Stroke ShorT-Term and Long-Term Mortality in Patients in China

摘要

目的:急性缺血性卒中发病率和死亡率较高。为了更好地治疗病人，临床医生和研究人员经常需要评估病人的短期和长期死亡率。由于以下几方面的原因，急性卒中死亡率的准确预测是非常重要的。卒中治疗的效果不仅仅取决于临床医生的治疗措施，而且也受病人及其家人的影响。通过给他们提供准确的预测，可以大大提高病人对治疗的信心。可靠的预测有利于更好地安排支持性的治疗，并且有利于更有效地分配资源。在临床试验中可以使病人更合理地被分配到不同的预测组。然而，先前的绝大多数预测缺血性卒中短期和长期死亡率的模型既没有经过外部验证也不容易在临床中应用。除此之外，基于回顾性资料的模型可能产生信息偏倚;基于重症监护室少数病人资料的模型不易于推广应用;另外还有一些模型包含的变量在入院当时不能及时获取，不能对病人进行及时准确的预测，不利于急救治疗，因而这些模型的应用受到了限制。为了基于简单变量便能做出及时准确的预测，EricE.Smith等近来利用GetWiththeGuidelines-StrokeProgram(GWTG-StrokeProgram)数据库建立并内部验证了预测在院死亡的模型。IScore是另一利用简便易收集的临床变量和合并症变量建立和验证的用于预测急性缺血性卒中短期和长期死亡率的模型。为了验证这些模型的准确性和可应用性，现将这些模型应用于中国卒中登记数据库中的病人。基于原始预测模型，我们将阐明以下问题:(1)这些预测模型可否应用于中国的人群中？(2)NIHSS评分在预测在院死亡率中是否起着至关重要的作用？
　　 方法:来自中国卒中登记数据库的队列用于模型的验证。中国卒中登记研究由北京天坛医院中心机构委员会批准认可。自2007年9月至2008年8月，共有来自于132家综合实力较强医院的22216例符合标准的连续病人被纳入卒中登记。指导委员会也努力确保这些医院代表着中国大陆的27个省和4个自治区。所有病人或其指定亲属都被告知研究目的并且签订知情同意书。
　　 指导委员会制定了标准统一的数据收集操作指南。专家组制定的纸质登记表用于数据收集。经由培训的研究员通过直接询问病人或家属和查阅病历的方式采集信息。
　　 基于GWTG-StrokeProgram数据的危险评分
　　 变量定义如下:星期一至星期五早7点至晚5点入院为日间工作时间入院;既往病史基于先前疾病存在的情况，住院期间新诊断的疾病排除在外。NIHSS用于卒中严重性的评估。在院房颤依据住院期间的临床表现和心电图表现诊断。
　　 基于GWTG-StrokeProgram数据建立模型所需变量的选择，数据来源和危险评分的创建详见之前出版文献。
　　 纳入标准:缺血性卒中;未经急诊直接入院或由于其他原因住院的在院新发卒中病人。
　　 排除标准:出血性卒中或短暂性脑缺血发作(TIA);来自其他非首诊医院的病人;性别或出院目的数据缺失。
　　 因此，共有来自于130家医院的7015例病人构成了最终的外部验证样本。数据缺失处理如下:到达医院模式缺失按私人转运处理;既往史缺失按无处理;到达医院时间缺失按下班时间或周末时间处理。
　　 研究结局:在院死亡。
　　 统计学分析:首先，对来自中国卒中登记(CNSR)的外部验证样本进行基线特征的描述。并进行死亡人群和存活人群的特征比较。对计量资料进行正态性检验。正态分布，则应用Studentt-test对均数进行比较;否则，应用Kruskal-Wallis检验。应用x2检验对计数资料进行比较。除此之外，对年龄别，性别死亡率和总体死亡率进行分析和比较。
　　 其次，对原始数据库和CNSR数据库进行病人基线特征和死亡率的比较。
　　 最后，在CNSR数据库中进行模型的验证。原始模型创建的分析方法在之前文献中友详细描述。模型变量包括年龄，性别，NIHSS评分，到达医院方式，房颤，先前的卒中或TIA，冠状动脉疾病，糖尿病和血脂异常病史。用C值和拟合度曲线对模型的预测能力进行评估。模型拟合度用Hosmer-Lemeshowgoodness-of-fitx2检验进行评价，P≥0.05时具有统计学意义。Pearson相关系数用于比较观测和预测死亡率。同时绘制ROC曲线。C值等同于ROC曲线下面积。C值为1.0表明模型预测能力为100％。C值为0.5表明模型无预测意义。除此之外，对年龄别，性别亚组也进行了C值的计算。为了评价NIHSS评分在预测死亡率中的价值，单独对NIHSS评分和无NIHSS评分模型进行了C值的计算。并进一步对原始模型和去除了NIHSS评分的模型的C值进行比较。
　　 基于加拿大卒中网络登记数据库的iScore评分
　　 在CNSR数据库中对入院时的卒中严重性用NIHSS评价，NIHSS评分可以转换成加拿大神经量表(CNS)评分:NIHSS:14-22相当于CNS:1-4(重度)，NIHSS:9-13相当于CNS:5-7(中度)，NIHSS:≤8相当于CNS:≥8（轻度），NIHSS:＞22相当于CNS:0(0分表示昏迷状态)。本研究包括所有缺血性卒中亚型。缺血性卒中亚型依据TrialofOrg10172inAcuteStrokeTreatment(TOAST)标准进行分型。
　　 IScore模型所需变量的选择，数据来源和危险评分的创建详见之前出版文献。
　　 纳入标准:年龄≥18岁的缺血性卒中病人。
　　 排除标准:基线特征缺失的病人（年龄，NIHSS评分，入院血糖，卒中发病时间;n=593，4.78％）;随访结局缺失的病人或TIA病人;出血性卒中病人也被排除因为其发病机制，危险因素和预后与缺血性卒中病人不同。中国卒中登记研究由北京天坛医院中心机构委员会批准认可。
　　 研究结局:30天死亡和1年死亡。
　　 统计分析:CNSR和RCSN队列之间的基线特征比较用x2检验（计数资料），Studentt-test(均数比较)和Kruskal-Wallis检验（中位数比较）。预测30天死亡率的iScore评分包含的变量为年龄，性别，CNS，卒中亚型（腔隙性，非腔隙性，不确定)，入院前残疾，入院时血糖，房颤，心衰，癌症和肾衰（透析）。除了这些变量之外，心肌梗死病史和目前仍吸烟情况还被包含在预测1年死亡结局的iScore评分中。我们利用iScore评分的5等分将CNSR队列分为5个危险组。逻辑回归模型用于评价iScore的预测能力。模型分辨力由C统计量评价并绘制ROC曲线。C统计量等同于ROC曲线下面积也等同于预测死亡病人死亡风险高于预测存活病人死亡风险的可能性。C值为1.0表明模型预测能力为100％。C值为0.5表明模型无预测意义。模型拟合度用Hosmer-Lemeshowgoodness-of-fitx2检验进行评价，P≥0.05时具有统计学意义。然而，由于Hosmer-Lemeshow检验在大样本中对小的偏差也很敏感，所以我们用Pearson相关系数比较观测和预测死亡率并绘制拟合度曲线。
　　 以上统计分析均使用SAS统计软件包（版本9.2）。
　　 结果:
　　 基于GWTG-StrokeProgram数据的危险评分
　　 CNSR数据库中有来自130家医院的7015例病人符合入选标准。在院死亡率为2.9％。中位年龄为68.0岁。死亡组病人年龄更大，更多由急救车送院，NIHSS评分更高(19∶4)，更多有房颤，先前卒中或TIA，冠状动脉疾病病史。然而，目前吸烟状况和工作时间送院变量与低死亡率相关。
　　 CNSR数据库与GWTG-StrokeProgram数据库之间有很多不同。CNSR数据库中病人年龄较轻（年轻5岁），死亡率较低(2.9％∶5.19％)，卒中严重程度较轻(NIHSS评分:4∶5)，病人更多由私人方式转运，更多有卒中或TIA病史，更多是目前吸烟状态，并且更多是日间到院。CNSR中的大部分既往史发生率较低。尽管这两个数据库有很多不同之处，但是根据死亡分布和大部分变量的分布来看，他们仍然具有相对可比性。
　　 进一步分析年龄别、性别死亡率结果显示:女性死亡率高于男性(3.8％∶2.4％，P=0.0008);年龄每增长10岁，死亡率几乎成倍增长(＜65:1.2％;65-74:2.4％;75-84:5.3％;≥85:10.1％,all:P＜0.01)。
　　 原始模型在CNSR数据库中验证的C统计量为:0.867，95％CI=0.839-0.895，显著高于NIHSS排除的模型的C统计量:0.735，95％CI=0.701-0.770,P＜0.001。
　　 NIHSS评分单独的预测能力依然很高，C统计量为:0.847，95％CI=0.816-0.879。原始模型与单独NIHSS评分预测能力无明显差异，P=0.370。
　　 除此之外，原始模型在年龄别(＞68岁与≤68岁C统计量:0.693∶0.846)、性别(男性与女性C统计量:0.856∶0.870)组仍然具有良好的预测能力，尽管C统计量在老龄组较低。
　　 原始模型在外部验证样本中表现出了良好的拟合度。Hosmer-Lemeshow检验统计量为0.674.观测死亡率与预期死亡率具有高度相关性，Pearson相关系数为0.978，P＜0.0001，再次表明了良好的拟合度。
　　 基于加拿大卒中网络登记数据库的iScore评分
　　 在CNSR纳入的22216例病人中，有12415例同意随访的缺血性卒中病人。排除基线信息缺失的病人(593例，4.78％)和随访结局缺失的病人(30天:166例缺失，1.34％;1年:771例缺失，6.21％)后，有11656例有30天随访结局的病人和11051例有1年随访结局的病人被纳入最后分析中。与RCSN数据库中的病人相比，CNSR数据库中的病人年龄较轻(中位年龄:67∶75;平均年龄:65.5∶72.0)，男性居多(61.8％:52.6)，卒中严重程度较轻(CNS≤4:14.6％:19.5％)，30天死亡率(5.4％∶12.2％)与1年死亡率(14.3％:22.5％)均较低。
　　 iScore在CNSR30天队列和1年队列中均为非正态分布。30天评分中位数:112(25％-75％CI:95-140);1年评分中位数:94(25％-75％CI:80-114)。iScore评分五分位将外部验证队列分为5个危险组。在五分位层中死亡风险逐级增高:30天死亡率从第一层至第五层:1.2％-27.0％;1年死亡率从第一层至第五层:3.4％-57.8％。
　　 除此之外，我们通过比较原始模型和简单模型来分析iScore的预测能力。只包括年龄和卒中严重程度的模型不能区分年龄和卒中严重程度相同的病人的预测死亡率，而当模型还包括其他临床变量时，预测死亡率则会有所不同。举个例子来说，对于年龄70岁，中度卒中严重程度的低风险组来说，对高血糖(＞135mg/dl，+15分)，男性病人和房颤（均+10分）的考虑，可以将30天的预测死亡率成倍增加(7.09％-13.84％)。预测1年死亡率时增加更加显著:从25.31％(由只包含年龄60岁和卒中程度重度的简单模型预测)升高至71.21％(由额外包含透析[+40分]的模型预测所得)，并更加显著地升至83.39％(由额外包含透析[+40分]，男性[+5分]和入院前残疾[+20分]的模型预测所得)。
　　 在CNSR数据库中，30天和1年死亡率的C统计量为0.825(95％CI:0.807-0.843)和0.822(95％CI:0.810-0.833)。由于与预测30天死亡率的模型在验证样本中拟合度(Hosmer-Lemeshow检验:P=0.143)相比，预测1年死亡率的模型在验证样本中拟合度降低(Hosmer-Lemeshow检验:P＜0.05)，我们分别绘制了拟合度曲线。预测死亡率与观测死亡率之间有高度相关性(Pearson相关系数:30天:0.925;1年:0.998，P均＜0.0001)，表明了良好的拟合度。
　　 结论:GWTG模型可以可靠地应用于中国第一个卒中登记数据库中的病人样本。除此之外，NIHSS评分可以显著增加模型的预测能力并且是预测病人短期死亡率最重要的因素。
　　 IScore也可以可靠地应用于中国卒中登记数据库中的病人样本。IScore对于30天和1年死亡率的预测是一个非常有用的临床评分，可以帮助临床医生制定卒中治疗方案，指导出院康复计划。如果能在更大的人群样本中对这些模型进行验证，那么这些模型将可以被更加广泛可靠地应用于临床各项工作之中。

目录

声明

摘要

ABSTRACT

English Abbreviation

INTRODUCTION

First Part A Risk Score Based on Get With the Guidelines-Stroke Program Data Works in Patients with Acute Ischemic Stroke in China

Introduction

Methods

Results

Figures

Tables

Discussion

Conclusions

References

Second Part External Validation of the iScore for Predicting 30-Day Mortality in Patients with Acute Ischemic Stroke in China

Introduction

Methods

Results

Figures

Tables

Discussion

Conclusions

References

Third Part External Validation of the iScore for Predicting 1-Year Mortality in Patients with Acute Ischemic Stroke in China

Introduction

Methods

Results

Figures

Tables

Discussion

Conclusions

References

Conclusions

Review

致谢

个人简历