肿瘤抗表皮生长因子受体单克隆抗体治疗与死亡风险的相关性研究：21项随机对照临床试验的Meta分析

摘要

目的:表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)是受体酪氨酸激酶家族成员之一，是一分子量为170kDa的单跨膜糖蛋白受体，包括胞外配体结合区域、跨膜区域、胞内酪氨酸激酶活性区域和受体C末端结构域，表达于多种正常组织和细胞。研究表明，EGFR在多种恶性肿瘤组织中过量表达，如乳腺癌、肺癌、食管癌及头颈部恶性肿瘤等。基础研究证实，EGFR信号通路对肿瘤细胞的增殖、分化、迁移及凋亡等具有生物学调节作用。目前，针对EGFR的临床靶向治疗药物包括小分子化合物及单克隆抗体药物。其中，抗EGFR单克隆抗体(Monoclonal Antibodies，MoAbs)治疗已逐渐成为临床上有效的治疗各种恶性肿瘤的靶向治疗方法，常用药物包括西妥昔单抗(cetuximab)和帕尼单抗(panitumumab)。这两种单克隆抗体药物已获得美国食品药品监督管理局(United States Food andDrug Administration，FDA)的批准，并且均在多种恶性肿瘤的临床治疗中显示出临床获益。然而，目前尚没有确切临床数据表明这两种药物的治疗相关死亡风险与不良事件(Fatal Adverse Events，FAEs)的发生风险。FAEs是指与药物使用相关的不良反应或死亡，这种风险在肿瘤患者往往会升高，这是因为肿瘤恶性进展的自然属性及化疗药物或放射治疗给患者机体带来的不良影响。临床试验往往具有样本量小，误差大，检验效能低等难以避免的客观缺点，因此，本研究采用Meta分析方法，综合分析多项相关临床试验数据，旨在客观、准确、量化地评价抗EGFR治疗相关FAEs的发生风险，从而综合比较抗EGFR治疗的FAEs和临床获益，科学地指导恶性肿瘤的临床靶向治疗。
　　方法:相关临床试验检索于Pubmed及Web of Science数据库截止至2013年5月31日发表的文献，以及ASCO（美国临床肿瘤学会）2001年至2013年年会摘要。使用的检索关键词包括:“Cetuximab”、“C-255”、“Erbitux”、“Panitumumab”、“Vectibix”、“randomized”及“cancer”。将包含FAEs相关数据的，并且评价肿瘤患者MoAbs治疗效果的临床试验纳入研究。对每一项临床试验研究都进行筛选，以保证同一项临床试验研究没有被重复使用，如果出现临床试验研究重复的情况，我们会选择数据最完整、发表时间最近、研究信息最新更新的临床研究来进行meta分析。从文献中提取的信息包括:作者姓名、发表日期、临床试验分期、治疗目的及治疗期、研究对象的数量、平均年龄、平均无进展生存期、FAEs及试验中所使用抗EGFR药物的名称、计量、使用方法等。依据异质性检验结果，采用随机效应模型或固定效应模型对纳入的临床试验研究进行统计学分析，统计学指标包括总发生率、相对危险度(Odds Ratio，OR)及95％置信区间(Confidence Intervals, CIs)。
　　结果:根据入选标准，共有21项三期临床试验纳入研究，共包括14776个实体肿瘤患者研究对象，涉及肿瘤类型包括结直肠癌、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、食管癌、胰腺癌和乳腺癌。在这些临床试验中，MoAbs治疗相关的FAEs总发生率为1.7％(95％CI:1.1-2.5％);其中，西妥昔单抗和帕尼单抗治疗相关的FAEs总发生率分别是2.0％和0.9％。与对照组相比，MoAbs治疗显著增高了研究对象的FAEs发生风险，其OR值为1.37（95％CI:1.04-1.81，P=0.024）。若根据不同种类MoAbs药物，临床试验分期，肿瘤类型区分亚组，结果则显示FAEs风险升高的趋势，而在乳腺癌及食管癌临床试验研究，二期临床试验研究则未见差异。
　　结论:此项研究Meta分析结果表明，EGFR-MoAbs在恶性肿瘤患者的治疗中增加了FAEs的发生风险。此项研究结果科学指导恶性肿瘤的临床靶向药物治疗。

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