奈必洛尔对氯化钡模型大鼠心律失常及血管内皮功能的影响

摘要

β受体阻断药是重要的Ⅱ类抗心律失常药物，能够显著对抗心梗诱发的室颤，提高患者的存活率，亦能够显著降低心衰致房颤的发病率和病死率。动物实验观察，在心肺复苏中β-受体阻断药降低心肌的损伤并促进复苏，而肾上腺素对心肌的损伤作用不容置疑。联合应用肾上腺素和β-受体阻断药有显著效果，表明药物维持心肌组织中不同受体亚型之间的功能平衡十分重要。正常的心脏β1——受体占80％，β2——受体占20％，共调节心脏收缩、心率和外周血管阻力，共同参与应激反应。当心衰、心肌肥厚时，心脏β1受体显著下调，而β2-受体相对稳定，其功能是保持心脏对肾上腺素的反应，维持心脏的代偿功能。从理论上分析选择性β1受体阻断药对心脏应具有相应的保护作用。奈必洛尔对β1-受体具有高度选择性，其与β1-受体和β2-受体的亲和力相差300倍，是血管舒张型的第三代β-肾上腺受体阻断药。奈必洛尔的药效学特点与非选择性β-受体阻断药普萘洛尔有很大的区别。奈必洛尔是否具有抗心律失常作用或致心律失常作用？有研究证实，治疗量或亚治疗量的传统或新型抗心律失常药物使原有心律失常加重或诱发新的心律失常。β受体阻断药索他洛尔，属于Ⅲ类抗心律失常药，可阻断选择性快激活延迟整流钾通道(Ikr)，延长Q-T间期，引起经典的尖端扭转性室速(torsades de pointe Tdp)，是猝死发生的主要原因。本研究利用氯化钡诱导大鼠心律失常作为病理模型，观察奈必洛尔对模型大鼠心律失常的影响，观察奈必洛尔对模型大鼠血管内皮损伤的影响。
　　目的:
　　观察不同剂量奈必洛尔对模型大鼠心律失常的影响，观察奈必洛尔对Q-T间期、Tp-e间期等心电图参数的影响，分析有无致心律失常作用，观察奈必洛尔对心律失常大鼠血管内皮功能的影响。
　　方法:
　　1 在体实验
　　56只SD大鼠随机分为7组:奈必洛尔大、中、小剂量(1mg/kg，0.5mg/kg，0.25mg/kg)组，普萘洛尔大、小剂量(6mg/kg，3mg/kg)组，索他洛尔（16mg/kg）组和生理盐水对照组。以10％的水合氯醛(0.3ml/100g)腹腔注射麻醉大鼠，连接电极记录肢体Ⅱ导联心电图。经股静脉注入上述药物或生理盐水（0.5ml/100g体重），记录给药前后心电图。3分钟后，启动恒速泵经大鼠股静脉以20μl/s持续输入氯化钡。
　　记录各组大鼠室早、室速、室颤出现的时间，观察不同剂量奈必洛尔对各种心律失常发生时间的影响;测定各组大鼠心电图R-R间期、P-R间期、QRS间期、Q-T间期和Tp-e时间等心电图参数的变化，观察奈必洛尔对复极时间的影响，有无致心律失常作用。
　　2 血管环离体实验
　　18只SD大鼠随机分为对照(NS+NS)组、模型(NS+BaCl2)组和给药(Nebi+BaCl2)组，对照组和模型组大鼠每日灌胃给生理盐水1ml/100g体重，给药组大鼠每日灌胃给奈必洛尔1mg/1ml/100g体重。7日后，以10％的水合氯醛0.3ml/kg腹腔注射麻醉大鼠。(NS+BaCl2)组和(Nebi+BaCl2)组大鼠经股静脉以20μl/sec的速度持续输入0.2％氯化钡溶液，对照组大鼠经股静脉以20μl/sec的速度持续输入生理盐水。持续30秒，立即打开胸腔，迅速取出肺动脉和胸主动脉，制备成长度为5 mm的血管环，固定于盛有5ml PSS液的浴管中。以去氧肾上腺素(10-6mol/L)预收缩血管环，当达到最大收缩时，依次加入乙酰胆碱溶液(10-9，10-8，10-7，10-6，10-5，10-4 mol/L)计算各组大鼠血管环舒张百分率，观察奈必洛尔对心律失常氯化钡模型大鼠血管内皮是否具有保护作用。
　　结果:
　　1 奈必洛尔对模型大鼠室早、室速、室颤的作用
　　与生理盐水对照组相比，不同剂量的奈必洛尔均可显著延迟由氯化钡诱导室早、室速发生的时间（均P＜0.01），小剂量奈必洛尔（0.25mg/kg）对室早、室速发生的延迟作用显著强于大剂量、中剂量奈必洛尔(1mg/kg，0.5mg/kg)（P＜0.01或P＜0.05）;但各剂量奈必洛尔组大鼠室颤的发生时间与对照组无显著性差异。表明奈必洛尔对氯化钡诱导的大鼠心律失常具有对抗作用，低剂量奈必洛尔的抗心律失常作用更加显著。普萘洛尔显著延迟室早、室速的发生，对室颤的影响不明显。相对于小剂量普萘洛尔（3mg/kg），大剂量普萘洛尔（6mg/kg）的抗心律失常作用有增强的趋势，但两者间无统计学差异。
　　2 奈必洛尔与普萘洛尔、索他洛尔抗心律失常作用的比较
　　奈必洛尔（0.25mg/kg）延迟模型大鼠室速发生时间的作用与普萘洛尔(6mg/kg)和索他洛尔没有显著性差异，延迟室早的作用与普萘洛尔相比无统计学差异，但强于索他洛尔(P＜0.01)。
　　3 奈必洛尔对心电图参数的影响
　　与给药前相比，奈必洛尔（1mg/kg，0.5mg/kg）显著延长大鼠R-R间期(P＜0.01或P＜0.05);其P-R间期、QRS间期、Q-T间期和Tp-e时间无统计学差异。奈必洛尔（0.25mg/kg）对大鼠心电图各参数均无显著影响。普萘洛尔(3mg/kg，6mg/kg)显著延长R-R间期(P＜0.01，显著延长P-R间期(均P＜0.01)，普萘洛尔（6mg/kg）延长QRS间期(P＜0.01)，普萘洛尔(3mg/kg，6mg/kg)对Q-T间期和Tp-e时间均无明显影响。与给药前相比，索他洛尔显著延长了大鼠的R-R、P-R、Q-T间期和Tp-e时间(P＜0.01或P＜0.05)，作为Ⅲ类抗心律失常药，具有显著延长复极时间的作用，可引起经典的尖端扭转性室速(torsades depointe Tdp)，是猝死发生的主要原因。结果显示除外较高剂量奈必洛尔能够减慢心率，低剂量的奈必洛尔对心率、房室传导，复极时间影响小，不延长Q-T间期和Tp-e时间，其作用特点不同于索他洛尔。
　　4 奈必洛尔对模型大鼠血管内皮功能的影响
　　与对照组大鼠相比，在乙酰胆碱（10-9，10-8，10-7，10-6，10-5 mol/L）作用下，模型组(NS+ BaCL2)大鼠主动脉环舒张百分率显著降低(P＜0.01或P＜0.05)，其肺动脉环舒张百分率亦显著降低(P＜0.01或P＜0.05)，显示心律失常模型大鼠血管内皮损伤。在乙酰胆碱(10-9 mol/L，10-8mol/L，10-7 mol/L)较低浓度范围内，与模型组(NS+ BaCL2)大鼠相比，给药组(Nebi+ BaCL2)大鼠主动脉环舒张百分率显著增高（P＜0.05），其肺动脉环的舒张率显示增加的趋势，乙酰胆碱浓度为10-7 mol/L时，差异具有统计学意义，(P＜0.05)。
　　结论:
　　1 奈必洛尔能够显著延迟氯化钡诱导大鼠室早和室速的发生时间。低剂量奈必洛尔显示更强的抗心律失常作用，具有与普萘洛尔、索他洛尔类似的抗心律失常作用。
　　2 奈必洛尔对大鼠心电图P-R、QRS、Q-T间期和Tp-e时间无明显延长作用，对心电图参数的影响不同于索他洛尔，不延长心室复极时间。
　　3 奈必洛尔对心律失常大鼠受损伤的血管内皮功能具有保护作用，降低血管张力，因而改善血流动力学，此作用可能与奈必洛尔抗心律失常有关。

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材料与方法

结果

附图

附表

讨论

结论

参考文献

综述 奈必洛尔的药理学特性和临床研究进展

致谢

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