广西巴马地区壮族长寿群体认知状况调查及认知相关基因多态性的相关性研究

摘要

第一章广西巴马地区长寿群体脂质代谢相关基因APOE及CETP多态性与认知状况的相关性分析
　　背景：目前，解释认知障碍性疾病AD发病主要包括：淀粉蛋白爆发、Tau蛋白、胆固醇代谢以及类胆碱能四个假说，因此，胆固醇代谢在认知相关性疾病如AD发病中扮演重要角色。APOE基因编码载脂蛋白ApoE，后者为脑内胆固醇的主要载体，可能参与脑细胞的修复等过程。有研究表明，携带APOε4等位基因尤其是纯合子的个体认知损害的风险率明显高于非ε4等位基因携带者，并呈剂量效应关系。CETP在胆固醇逆转运过程中发挥关键作用,是脂类代谢中重要的调节蛋白。CETP基因和APOE基因一样，也参与中枢神经系统胆固醇的稳态调节，与认知损害、AD及其它类型痴呆患者的认知减退可能有关。
　　目的：对巴马地区长寿老人的认知情况进行调查，探讨长寿老人认知情况与APOE基因及CETP基因I405V多态性的相关性。
　　方法：利用MMSE量表对广西巴马地区壮族长寿老人（BLG）645例、当地对照（BCG）674例及贺州地区对照（HCG）662例的认知水平进行检测，多重高温连接酶检测反应基因分型技术（iMLDR）对APOE rs429358及rs7412及CETP rs5882进行基因分型，分析不同基因型对血脂、血压、BMI、FPG等指标的影响，ANCOVA分析不同基因型与MMSE各个项目的相关性。
　　结果：
　　1.一般信息：BLG的TC、LDL-C和ApoB均低于其余两个组，差异有统计学意义，TG水平低于BCG，其HDL-C和BCG差异不大，但低于HCG。
　　2. BLG认知下降率为49.6％，BLG和其余两组间MMSE总分差异没有达到统计学意义，在记忆力方面差于BCG（P<0.05），在MMSE其它项目和其他两组没有差异。
　　3.本研究人群的APOE主要基因型及等位基因分别为E3/3及ε3，BLG的ε4等位基因频率低于HCG组（P<0.05）。
　　4. E4/X（+）基因型频率在血脂异常亚组明显高于血脂正常亚组（P均<0.05）。与E4/X（-）相比，E4/X（+）基因型携带者表现为高TC、LDL-C（P＜0.01）。
　　5.在总人群中，E4/X（-）基因型携带者的MMSE总分高于E4/X（+）携带者，在BLG，E4/X（-）基因型携带者的定向力明显优于E4/X（+）携带者，在男性中，E4/X（-）基因型携带者的注意力和计算力优于E4/X（+）携带者，在HCG中，E4/X（-）基因型携带者的记忆力较E4/X（+）基因型者高（P均<0.05）；相反，在BCG中，E4/X（+）基因型携带者的MMSE总分及注意力和计算力高于E4/X（-）携带者，在男性人群中，E4/X（+）基因型携带者的定向力好于E4/X（-）携带者（P均<0.05）。
　　6.在BMI＞24、高血脂或高血压的情况下，与E3/3基因型携带者比较，携带ε2的基因型（E2/2、E2/3与E2/4）对认知有保护作用，在非文盲人群中，与E3/3基因型相比，携带ε4的基因型（E3/4/E4/4）有较高认知损害发病的风险（P均<0.05）。
　　7. CETP rs5882多态性以杂合子GA为主，等位基因均以A为主。在男性人群，GG基因型在BLG的频率最高，G等位基因频率在BLG和BCG明显高于HCG，但前两者之间差异不明显。
　　8.在女性人群中，与A等位基因相比，CETP rs5882 G等位基因携带者（GA/GG基因型）有高的ApoAI水平，在HCG中，G基因携带者具有较低的ApoB水平，在总人群和BLG，G基因携带者具有较高的ApoAI/ApoB水平（P均<0.05）。
　　9.在总人群中，与A等位基因（AA/GA基因型）相比，CETP基因rs5882 G基因携带者（GG基因型）有较好的定向力，此外，在BLG中，G基因携带者有更强的注意力和计算力（P均＜0.05）;相反，在男性人群中，与A等位基因（AA/GA基因型）相比，CETP基因rs5882 G基因携带者（GG基因型）有差的定向力和表达能力，在BLG中，G基因携带者的记忆力差于A基因携带者（P均＜0.05）。
　　10.在APOE基因分层后，在ε4等位基因携带者的人群中，CETP G等位基因和，与该人群较高的记忆力及男性较强记忆力和表达能力有关，并与女性较高的注意力和计算力有关（P均<0.05）。
　　结论：
　　1. APOE E4/X（+）基因型与高血脂及认知损害有关，BLG携带ε4等位基因频率较HCG低，这可能是他们认知水平保持较好的原因之一。
　　2.环境因素与APOE基因有交互作用，与APOEε3等位基因相比，ε2等位基因对认知保护作用更强，ε4等位基因有较高认知损害发病的风险。
　　3.在男性人群，CETPrs5882 GG基因型和G等位基因在BLG的频率最高，G等位基因携带者有较高的ApoAI/ApoB水平，并有较好的注意力和计算力，可能是巴马长寿老人认知水平保持较好的另一原因。
　　4. APOE和CETP基因可能通过血脂水平的调节来影响认知水平，APOε4等位基因和CETP rs5882G等位基因的交互作用，降低了APOEε4等位基因致认知缺失的风险。
　　第二章广西巴马地区长寿群体脑源性神经营养因子BDNF基因和神经递质COMT基因与认知状况的相关性分析
　　背景：认知是大脑对外界事物信息的接收、思考和加工处理等复杂过程，由大脑颞叶及皮层主导，需要神经元和突触的正常工作及神经营养因子对神经元的营养、分化和增殖作用，并与多种神经递质的合成、转运和降解等过程密不可分。BDNF在海马表达水平最高，是大脑记忆过程不可或缺的介质，对神经元的存活、分化、生长发育起重要作用。COMT是儿茶酚胺类神经递质如多巴胺（DA）、去甲肾上腺素、肾上腺素的分解代谢的主要酶，神经元突触间隙的DA降解少，则DA浓度升高，有利于工作、学习、记忆、考试等认知能力。
　　目的：探讨长寿老人认知水平与BDNF基因rs6265及COMT基因rs4680位点多态性的相关性。
　　方法：采用iMLDR分型技术进行基因分型，分析不同基因型对血脂、血压、BMI、FPG等指标的影响，ANCOVA分析不同基因型与MMSE各项目的相关性。
　　结果：
　　1. BDNF rs6265的多态性以GA基因型和G等位基因为主，GG基因和G等位基因的频率在BLG和BCG高于HCG，差异有统计学意义。
　　2.在BLG中，与A等位基因相比，BDNF G等位基因携带者TC、HDL-C、ApoAI及ApoAI/ApoB水平较高（P<0.05）。
　　3.在总人群中，与A等位基因相比，BDNF G等位基因携带者定向力较高；在男性和BLG中，与A等位基因相比，G等位基因携带者MMSE总分及定向力均较高；相反，在女性，G等位基因携带者MMSE总分及语言能力较低；在男性人群中，G等位基因携带者表达能力和记忆力较差，在BLG中，G等位基因携带者注意力及计算力较差，在BCG中，G等位基因携带者语言能力较差（P均<0.05）。
　　4.在APOE基因分层后，在ε4等位基因携带者的人群中，BDNF A等位基因（GA/AA基因型）与男性人群较高的计算力和注意力有关。此外，在不携带ε4等位基因人群中，BDNF A等位基因（GA/AA）与总人群较高的MMSE总分、定向力及语言能力有关，并与男性较高的表达能力、女性较高的MMSE总分和语言能力有关，但同时与较低的男性MMSE总分及定向力有关。
　　5. COMT rs4680基因型均以野生型GG为主，等位基因也以野生型G为主。在女性人群中，BLG的GG基因型频率明显低于BCG和HCG，P=0.044。
　　6.在BLG中，与GG基因型相比，COMT rs4680 GA/AA基因型携带者ApoB水平较低而FBG、BMI及SBP水平较高。
　　7.与G等位基因相比较，COMT A等位基因携带者（AA/GA基因型）在总人群中表现为较差记忆力和语言能力以及在BLG中表现为较差的定向力；相反，在BLG中，A等位基因携带者有较高的MMSE总分，在男性人群中，A等位基因携带者记忆力较好，在女性人群中，A等位基因携带者语言能力较好（P均<0.05）。
　　8.以COMT GG基因型（祖先基因型）为参照，在高血压亚组人群中，AA基因型对认知有保护作用，为GG基因型的1.69倍（P=0.003）。
　　9.在APOE基因分层后，在ε4等位基因携带者的人群中，COMT GA/AA基因与男性较低的注意力和计算力有关；在不携带ε4等位基因人群中，COMT GA/AA基因与总人群较高的记忆力和男性的记忆力、女性的语言能力有关，但同时与总人群较低的语言能力有关。
　　结论：
　　1. BDNF rs6265GG基因型和G等位基因频率在BLG高于HCG，并和BCG没有显著差异，G等位基因携带者的HDL-C、ApoAI及ApoAI/ApoB水平明显提高，并使BDNF的表达增加，同时拥有较好的定向力，MMSE总分也较高，这可能也是长寿老人认知能力较好的原因之一。
　　2.巴马长寿群体COMT rs5882 G等位基因携带者的FBG、BMI及SBP水平较低，并有较好的定向力，这是其认知能力维持较好的另一个原因。
　　第三章认知相关基因交互作用及其对认知损害的影响
　　背景：认知是个复杂的表型，受个体环境状况、教育经历、社会经济地位、生活经历及身体疾病等的影响，可能受多基因的共同作用和调控。
　　目的：寻找APOE rs429358、APOE rs7412、 CETP rs5882、 BDNF rs6265、COMT rs46805个SNPs位点相互作用的最佳模型，以探讨它们之间的交互作用与认知水平的相关性。
　　方法：通过GMDR软件寻找这4个基因交互作用的最佳模型，并把这个结果放入逻辑回归模型中进行验证。
　　结果：没有发现与认知有关的这4个基因-基因间的相互作用最佳模型。
　　结论： APOE rs429358、 APOE rs7412、 CETP rs5882、 BDNF rs6265、COMT rs4680多态位点之间交互作用与认知损害没有相关性。

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前言

第一章广西巴马地区长寿群体脂质代谢相关基因APOE及CETP基因与认知状况的相关性分析

研究背景

材料与方法

结果

讨论

第二章 广西巴马地区长寿群体认知状况与脑源性神经营养因子BDNF基因和神经递质COMT基因的相关性分析

研究背景

材料和方法

结果

讨论

第三章认知基因交互作用及其对认知缺失的影响

研究背景

材料和方法

结果

讨论

参考文献

结论

综述:AD相关基因的研究进展

致谢

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