孕妇血清中邻苯二甲酸酯暴露水平与妊娠期高血压疾病发生风险的关系

摘要

目的: 研究孕妇血清中邻苯二甲酸酯(phthalate esters，PAEs)暴露水平及其影响因素，分析孕妇血清中PAEs暴露水平与妊娠期高血压疾病发生风险之间的关联，为评价孕妇PAEs内暴露对妊娠期高血压疾病发生风险的影响提供流行病学依据。 方法: 研究对象来自广西壮族人群出生队列，孕妇在初次产检时（孕周≤22周）被纳入到队列，基线调查通过面对面问卷调查的方式，收集孕妇的一般人口学特征、妊娠情况、吸烟史、饮酒史、家族疾病史、体力活动情况等信息。在初次产检时采集孕妇外周静脉血样并分离血清，于-80℃冰箱保存。在孕中、晚期随访孕妇的体重、血压、血糖、肝肾功能、甲状腺功能等信息，分娩期随访孕妇分娩信息。用液液萃取-气相色谱-质谱联用仪(GC-MS)测定孕妇血清中邻苯二甲酸丁基苄酯(BBP)、邻苯二甲酸二正丁酯(DBP)、邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯（DEHP）、邻苯二甲酸二乙酯(DEP)和邻苯二甲酸二甲酯(DMP)5种PAEs原物浓度，此外还检测了邻苯二甲酸单丁酯(MBP)、邻苯二甲酸二甲酯(2-乙基己基)单酯(MEHP)、邻苯二甲酸单乙酯(MEP)和邻苯二甲酸单甲酯(MMP)4种PAEs代谢产物的浓度。 采用现况研究的方法分析孕妇PAEs暴露水平及其影响因素，PAEs浓度呈非正态分布，采用中位数与四分位间距来对其进行统计描述。通过非参数秩和检验分析不同特征孕妇中PAEs及其代谢物的浓度差异，PAEs及其代谢物浓度经对数转换后用多重线性回归分析孕妇邻苯二甲酸酯内暴露水平的影响因素。 采用巢式病例对照研究的方法分析孕妇PAEs暴露与妊娠期高血压疾病发生风险的关系，运用多重线性回归模型分析PAEs及其代谢产物浓度与妊娠期血压的关系，运用多元logistic回归模型探究孕妇血清中PAEs及其代谢物暴露与妊娠期高血压疾病发生风险之间的关联。运用SPSS24.0进行统计分析。P＜0.05认为差异具有统计学意义。 结果: 1、本研究共纳入了950例孕妇，孕妇平均年龄是28.5±5.5岁，平均孕周是13.9±3.8周，平均BMI是21.1±3.1kg/m2。孕妇血清中BBP的检出率为85.6％，浓度中位数是0.64ng/ml;DBP的检出率为99.8％，浓度中位数是17.09ng/ml;DEHP的检出率为100.00％，浓度中位数是78.26ng/ml;DEP的检出率为71.0％，浓度中位数是0.62ng/ml;DMP的检出率为62.0％，浓度中位数是0.25ng/ml;MBP的检出率为84.5％，浓度中位数是2.19ng/ml;MEHP的检出率为94.0％，浓度中位数是4.09ng/ml;MEP的检出率为40.4％，浓度中位数小于最低检出限(limit of detection，LOD);MMP的检出率为7.1％，浓度中位数小于最低检出限。 2、孕妇血清中PAEs及其代谢物暴露水平的影响因素:多重线性回归分析结果显示，BBP的影响因素为职业有毒有害物暴露和近期装修住宅;DEHP的影响因素为职业、BMI、孕周、吸烟或被动吸烟、住宅周边有工厂和住宅通风情况;DEP的影响因素为吸烟或被动吸烟、饮酒和住宅通风情况;DMP的影响因素为吸烟情况和住宅通风情况;MBP的影响因素为吸烟或被动吸烟;MEHP的影响因素为吸烟或被动吸烟和孕期使用化妆品。 3、PAEs及其代谢物暴露与妊娠20周前血压的关系:分析结果显示，孕妇血清中DEHP暴露浓度与收缩压和舒张压呈正相关关系（收缩压β=5.24，95％CI:2.42～8.06;舒张压β=5.94，95％CI:3.83～8.06），DMP与收缩压和舒张压也呈正相关关系（收缩压β=2.96，95％CI:1.72～4.19;舒张压β=2.56，95％CI:1.63～3.49），而BBP与舒张压呈负相关关系(β=-1.61,95％CI:-2.96～-0.27)。 4、PAEs及其代谢物暴露与妊娠20周后血压的关系:在多重线性回归模型中，DBP暴露水平与孕妇收缩压呈正相关关系(β=2.82，95％CI:0.80～4.84)，DEHP与孕妇收缩压和舒张压都呈正相关关系（收缩压β=7.20，95％CI:4.28～10.12;舒张压β=6.96，95％CI:4.57～9.36），DEP与孕妇收缩压呈正相关关系(β=3.83，95％CI:0.91～6.74)，DMP与孕妇收缩压和舒张压都呈正相关关系(收缩压β=5.44，95％CI:4.18～6.71;舒张压β=4.37，95％CI:3.32～5.41)，而MEHP暴露水平与孕妇舒张压呈负相关关系(β=-1.72,95％CI:-3.08～-0.36)。 5、孕妇血清中PAEs及其代谢物水平与妊娠期高血压疾病的关联: (1)多元logistic回归分析结果显示，孕期暴露DEHP(OR=25.39，95％CI:9.07～71.11)、DEP(OR=4.48,95％CI:1.17～17.10)和DMP(OR=14.54，95％CI:7.37～28.69)会增加妊娠合并慢性高血压的发生风险，而MEHP与妊娠合并慢性高血压的发生风险降低有关(OR=0.19，95％CI:0.10～0.34)。 (2)孕期暴露DBP(OR=3.21，95％CI:1.00～10.29)、DEHP(OR=9.40,95％CI:2.64～33.49)、DEP(OR=27.22,95％CI:7.22～102.57)和DMP(OR=34.25，95％CI:17.17～68.32)会增加孕妇发生慢性高血压合并子痫前期的发生风险，而BBP与慢性高血压合并子痫前期的发生风险降低有关（OR=0.34，95％CI:0.13～0.87）。 (3)孕期暴露DMP会增加妊娠期高血压的发生风险(OR=5.10，95％CI:3.02～8.62) (4)孕期暴露DBP(OR=2.32，95％CI:1.06～5.10)、DEHP(OR=14.12，95％CI:6.03～33.08)、DEP(OR=3.98,95％CI:1.41～11.23)和DMP(OR=29.90，95％CI:14.29～62.58)会增加子痫前期-子痫的发生风险，而BBP的暴露与孕妇痫前期-子痫的发生风险降低有关(OR=0.35，95％CI:0.18～0.66)。 结论: 1、本研究中孕妇普遍暴露于PAEs，其中DEHP和DBP处于较高暴露水平，DMP、DEP和BBP处于较低暴露水平。 2、多种因素会影响孕妇孕期PAEs的暴露水平，其中有职业有害物暴露、住宅装修、职业、BMI、吸烟或被动吸烟、饮酒、化妆和住宅通风条件等。 3、孕期PAEs暴露与妊娠期高血压疾病密切相关，其中BBP和MEHP与妊娠期高血压疾病的发生风险降低有关，而DBP、DEHP、DEP和DMP会增加孕妇妊娠期高血压疾病的发生风险。