肝药酶CYP2C19基因多态性与不同质子泵抑制剂预防抗血小板药物胃肠道损伤的相关性研究

摘要

背景:
　　阿司匹林及氯吡格雷联合抗血小板治疗在世界范围内广泛运用,而质子泵抑制剂(PPI)包括埃索美拉唑及泮托拉唑是临床上最常用于防止胃肠道出血的药物之一。然而近些年有很多研究报道PPIs与阿司匹林及氯吡格雷联合用药可导致心血管事件的增加,但是否增加心血管事件及其机制目前在临床上仍存有争议。
　　目的:
　　1.探讨质子泵抑制剂(PPI)泮托拉唑及埃索美拉唑对需服用阿司匹林及氯吡格雷双重抗血小板药物治疗的冠心病患者的抗血小板作用是否具有影响。
　　2.探讨肝药酶CYP2C19*2不同基因型对氯吡格雷抗血小板作用的影响;同时了解不同CYP2C19基因型对PPI预防干预治疗的影响。
　　3.观察泮托拉唑、埃索美拉唑干预前后冠心病患者的消化道症状、心血管不良事件的发生情况,以明确这两种PPI对胃黏膜的保护作用及是否对氯吡格雷的抗血小板作用有影响。
　　方法:
　　340名需接受阿司匹林及氯吡格雷双重抗血小板治疗且符合消化道损伤低危条件的冠心病患者纳入研究。所有患者随机分为3组,其中对照组142人,即在原有药物治疗的基础上,不接受任何胃药治疗;泮托拉唑组86人,即在原有药物治疗的基础上,接受泮托拉唑(40mgqd)治疗6月;埃索美拉唑组112人,即在原有药物治疗的基础上,接受埃索美拉唑(20mgqd)治疗6个月。干预治疗前留取患者静脉血检测肝药酶CYP2C19*2的基因型、P选择素、血小板最大聚集率、5分钟血小板聚集率值,同时留取大便标本测定大便潜血;干预治疗6月后再留取患者静脉血行P选择素、血小板最大聚集率、5分钟血小板聚集率值检测。整个干预治疗过程密切随访并记录患者心血管不良事件(心源性死亡、心肌缺血、心肌梗塞、胸痛入院)、消化道症状(腹痛、腹胀、反酸、烧心、上腹不适感、腹泻、恶心、呕吐)及消化道出血发生情况。
　　结果:
　　340例入选患者中,共316人完成随访研究,24例失访;其中空白组患者142人中有133人完成随访,9人失访,失访率6.34％;埃索美拉唑组112人中103人完成随访,9人失访,失访率8.04%;泮托拉唑组86人中80人完成随访,失访6人,失访率6.98%。失访原因主要为自行停药、换药或不能返院检查等,总体失访率7.06%。三组患者的一般情况包括年龄、性别、肝肾功能、心肺功能、合并疾病及用药情况没有显著差异,具有可比性。
　　(1)血小板最大聚集率:对照组干预治疗前为36.09±0.84%,干预治疗后为37.73±24.05;埃索美拉唑组干预前后分别为35.54±0.97%和40.40±20.51%;泮托拉唑组干预前后分别为35.29±1.16%及39.85±16.82%。虽然两个PPI组治疗后血小板最大聚集率较前有升高趋势,但三组患者治疗前后的血小板最大聚集率均无显著性差异(P>0.05)。
　　(2)5分钟最大聚集率:对照组干预前后分别为30.61±5.33%及33.48±2.23%,泮托拉唑组干预前为31.28±8.64%,干预后为35.98±7.38%,埃索美拉唑组干预前后分别为32.07±4.21%与36.20±2.23%,三组患者在干预治疗前后差异无显著性(P>0.05)。
　　(3)p选择素:对照组干预治疗前p选择素水平为(66.30±9.50)ng/ml,泮托拉唑组干预治疗前p选择素水平为(62.3±16.99)ng/L,埃索美拉唑组干预治疗前(66.57±18.62)ng/L,干预治疗前各组间p选择素没有差异;对照组干预后p选择素水平为63.06±14.38)ng/ml;泮托拉唑组干预后p选择素水平为(84.62±31.02)ng/L;埃索美拉唑组干预后(77.47±35.74)ng/L;干预治疗后埃索美拉唑组及泮托拉唑较空白对照组的p选择素水平明显升高(P<0.001),但埃索美拉唑组与泮托拉唑组之间p选择素水平无差异(P>0.05)。埃索美拉唑组及泮托拉唑组干预前后差别有意义(P<0.05)。
　　(4)肝药酶CYP2C19*2的基因型分布情况:所有316名完成随访的患者中,基因型为野生型的有105人(33.2%),突变杂合子型有165人(52.2%),突变纯合子型有46人(14.6%);其中空白组野生型、突变杂合子及突变纯合子型分别为38人(28.6%)、74人(55.6%)、21人(15.8%);泮托拉唑组野生型、突变杂合子及突变纯合子型分别为30人(37.5%)、40人(50.0%)、10人(12.5%),埃索美拉唑组野生型、突变杂合子及突变纯合子型分别为37人(35.9%)、51人(49.5%)、15人(14.6%);各干预组基因型分布无统计学差异(P>0.05)。
　　(5)肝药酶CYP2C19*2不同基因型对各干预组血小板聚集率的影响:在对照组中,在野生型、突变杂合子及突变纯合子组干预前后血小板最大聚集率及5分钟血小板聚集率都无明显差异(P>0.05)。在泮托拉唑组中,野生型干预前后的血小板最大聚集率及五分钟聚集率分别为(干预前:37.08±12.74%;33.93±13.94%)及(干预后:39.67±16.68;32.3±18.86%),突变杂合子型干预前后的血小板最大聚集率及五分钟聚集率分别为(干预前:35.69±13.23%;36.79±12.65%)及(干预后:38.70±17.17%;35.63±18.67%),突变纯合子型干预前后血小板最大聚集率及五分钟聚集率分别为(干预前:38.81±14.23%;37.61±15.33%)及(干预后:42.00±16.53%;41.3±17.46%),干预前后各基因型的血小板最大聚集率及五分钟血小板聚集率均未发生显著改变,P>0.05;但干预治疗后突变纯合子型5分钟聚集率较野生型明显升高,差异有显著性,P<0.05。在埃索美拉唑组中,野生型干预前后的血小板最大聚集率及五分钟聚集率分别为(干预前:40.44±14.49%;37.62±17.43%)及(干预后:41.32±18.67%;34.62±13.43%),突变杂合子型干预治疗前后的血小板最大聚集率及五分钟聚集率分别为(干预前:41.45±16.73%;38.76±15.13%)及(干预后:37.45±16.73%;37.56±19.15%),野生型及突变杂合子型在治疗前后血小板聚集指标均未发生显著改变,P>0.05;突变纯合子型干预前后血小板最大聚集率及五分钟聚集率分别为(干预前:40.63±10.83%;39.87±14.56%)及(干预后:54.6±15.84%;42.87±16.57%),干预后血小板最大聚集率较前明显升高,P<0.05;且突变纯合子型在干预后血小板最大聚集率及五分钟聚集率均较野生型升高,差异有统计学意义,P<0.05。
　　(6)消化道症状及不良事件:1月随访时对照组发生消化道症状(腹痛、腹胀、反酸、烧心、上腹不适感、腹泻、恶心、呕吐)有29人,发生率为21.8%,泮托拉唑组8人,发生率为10.0%,埃索美拉唑组6人,发生率为5.82%,与对照组相比,两个PPI组的消化道症状发生率均显著降低,(P<0.05)。6月随访时对照组发生消化道症状19人,发生率为14.28%,埃索美拉唑组5人,发生率为4.85%,泮托拉唑组3人,发生率为2.50%,与空白组相比,两个PPI组的消化道症状发生率均显著降低,(P<0.05),说明埃索美拉唑、泮托拉唑均能有效地降低服用抗血小板药物患者的消化道症状发生率,同时还发现,服用双重抗血小板药物的前期,患者消化道症状发生相对较多。
　　(7)心血管不良事件:在1月随访时发现,对照组主要心血管事件(MACE,包括心源性死亡、心肌缺血、心肌梗塞、胸痛入院)发生7人,发生率为5.26%;泮托拉唑组为5人,发生率为6.25%;埃索美拉唑组的为6人,发生率为5.82%;三组没有差异,P>0.05,在所有MACE中,对照组突变纯合子2人,野生型3人,杂合子2人,泮托拉唑有2人是突变型纯合子型,杂合子2人,野生型1人,埃索美拉唑组有3人是突变型纯合子型,杂合子2人,强代谢型1人;但在干预后6个月随访时发现,对照组发生心源性死亡有1人,心梗2人,靶血管血运重建(TVR)1人,胸痛再次入院5人,心血管不良事件共发生9人次,发生率6.76%;而泮托拉唑组发生心源性死亡有1人,心梗1人,TVR1人,胸痛再次入院2人,心血管不良事件共发生5人次,发生率为6.25%;埃索美拉唑组发生心源性死亡有2人,心梗2人,TVR1人,胸痛再次入院4人,心血管不良事件共发生9人次,发生比为8.74%;随访6月时埃索美拉唑组MACE的发生较泮托拉唑组及对照组稍高,但差异无统计学意义,P>0.05,对照组突变纯合子3人,野生型4人,杂合子2人,泮托拉唑有2人是突变型纯合子型,杂合子2人,野生型1人,埃索美拉唑组有4人是突变型纯合子型,杂合子3人,野生型型2人。埃索美拉唑组突变纯合子MACE的发病率较野生型多,但差异没有统计学意义。
　　结论:
　　(1)PPI泮托拉唑和埃索美拉唑均能有效预防阿司匹林及氯吡格雷双重抗血小板治疗导致的胃肠道症状的发生率。
　　(2)氯吡格雷及阿司匹林的抗血小板作用与基因型及PPI用药有关,在突变纯合子基因型患者中合并使用PPIs者对双抗抑制血小板聚集的作用明显低于突变杂合子及野生型患者,在合并使用埃索美拉唑时尤其明显.
　　(3)合并使用PPI泮托拉唑及埃索美拉唑可预防双重抗血小板治疗冠心病患者胃肠道损伤,但有可能导致该类患者心血管不良事件增加。

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目录

肝药酶CYP2C19基因多态性与不同质子泵抑制剂预防抗血小板药物胃肠道损伤的相关性研究

前 言

1.1 背景

1.2 国内外研究现状

1.3 研究目的

材料与方法

2.1 仪器与材料

2.2 方法

统计学方法

结 果

4.1 一般情况

4.2 肝药酶分布情况

4.3 各组实验组肝药酶CYP2C19*2分布情况

4.4不同干预治疗后各组血小板活性指标变化4.4.1 干预治疗前后血小板聚集指标变化情况

4.5 基因型与不同药物治疗前后指标变化

4.6 干预治疗对消化道症状的影响

4.7 干预治疗对心血管不良事件的影响

讨 论

5.1 PPI对双重抗血小板药物抗血小板作用的影响

5.2 肝药酶CYP2C19的基因多态性分析及分布

5.3 CYP2C19*2基因多态性及PPI干预治疗对双抗的抗血小板作用的影响

5.4近期消化道症状及消化道出血发生情况

5.5 心血管不良事件的发生情况

结 论

参考文献

综 述

2.2 氯吡格雷与CYP2C19

参考文献

论文发表情况

致谢

个人简历