口服地屈孕酮与肌注黄体酮对辅助生殖技术胚胎移植妊娠结局影响的临床研究

摘要

探讨如何提高胚胎移植后临床妊娠成功率现已成为领域的热点。胚胎着床、维持妊娠，正常的黄体功能(luteal function)是个必不可少的前提。在体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)过程中引入控制性促排卵这一技术（controlled ovarian stimulation，COS）、在垂体降调节的过程中应用促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone agonist, GnRHa)和促性腺激素释放激素拮抗剂(gonadotropin releasing hormone antagonist，GnRHant)两类药物，可以明显的改善了多个卵泡发育的同步性并避免了内源性的黄体生成素(luteinizing hormone，LH)峰过早的出现，进而获得良好的促排卵效果。以及在取卵术中操作者对卵母细胞卵丘复合物颗粒细胞的负压抽吸造成损失，使得卵巢大黄体细胞不足。这一系列治疗过程影响了正常的黄体功能，使子宫内膜种植窗提前、子宫内膜容受性改变、黄体功能不全(luteal phasedefect，LPD)，上述因素均对IVF周期的妊娠率均有负面的影响。且多项研究表明:恰当的黄体支持(luteal phase support)可以明显提高和维持FET(frozen-thawed embryo transfer)周期的妊娠率。自然周期冻融胚胎移植(natural cycle of frozen embryo transfer，NC-FET)和激素替代周期冻融胚胎移植(hormone replacement therapy-frozen embryo transfer，HRT-FET)是FET最常采用的两种临床方案，为提高临床妊娠率，使用使用这两种方案进行FET均常规给予黄体支持。故黄体支持成为ART(assisted reproductive technology)中的常规及必要的治疗程序。纵观国内外辅助生殖各项研究，黄体支持暂无统一、固定的模式，尚无明确的最佳方法.用药种类、途径、剂量以及起始用药的最佳时机、持续时间仍需要更多的研究。黄体酮注射剂在我国普遍应用并已为广大生殖医学专业的医生和患者所接受，但其用药不方便、较易形成局部硬结。与此相对，口服地屈孕酮方便，但是因有关其单独进行黄体支持的疗效研究较少，至今为止，国内尚无相关文献报道。因此，目前临床工作中单独使用地屈孕酮片进行ART周期的黄体支持对临床治疗结局的影响尚存争议、未能够在临床普遍应用。本研究的主要目的在于探讨口服地屈孕酮片与肌注黄体酮注射液在IVF-ET周期和FET周期分别进行黄体支持的临床结局的影响，为临床治疗更好的应用黄体支持用药方案提供参考和依据。本研究分为两个部分：
　　 第一部分：口服地屈孕酮与肌注黄体酮对冻融胚胎移植妊娠结局影响的临床研究。
　　 目的：冻融胚胎移植周期中给予黄体支持能够维持和提高临床妊娠率和活产率(live birth rate)。孕激素目前的最佳使用模式包括药物种类、用药途径、起始给药时机、剂量，持续时间各方面均存在争议，在我国普遍采用的黄体酮注射剂为广大生殖医学专业的医生和患者所接受，但其用药不方便、较易形成局部硬结，口服地屈孕酮片则使用方便、但是血中不能测出，故无论是医生或患者对此药抱有疑虑，有关两种制剂的临床效果尚存争议。本研究探讨口服地屈孕酮片和黄体酮注射剂在冻融胚胎移植(FET)周期中进行黄体支持对临床结局的影响，为临床治疗更好的应用黄体支持用药方案提供参考和依据。
　　 方法：⑴对2010年01月-2011年09月因不孕不育在南方医科大学南方医院妇产科生殖医学中心接受冻融胚胎移植治疗的患者进行回顾性队列研究分析。研究患者的纳入标准为:(i)自然周期冻融胚胎移植治疗(natural cycle of frozen embryotransfer，NC-FET);(ii)激素替代周期的冻融胚胎移植（hormone replacementtherapy-frozen embryo transfer，HRT-FET）;行促排卵方案和其他方案FET的病例资料不纳入本研究，最终共纳入1643例患者。⑵为进行FET准备子宫内膜的治疗方案包括:A组为自然周期FET,B组为激素替代周期（HRT）FET。根据黄体支持用药方案不同该组患者再分为两个亚组，其中A(Ⅰ)组(n=358例)使用地屈孕酮片3次/d、10 mg/次，A(Ⅱ)组(n=634例)使用黄体酮注射液1次/d、60 mg/次;B(Ⅰ)组(n=185例)使用地屈孕酮片4次/d、10 mg/次+戊酸雌二醇6-8 mg/d维持量，B(Ⅱ)组(n=466例)使用黄体酮注射液1次/d、60 mg/次+戊酸雌二醇6-8 mg/d维持量。分别计算在A、B两组中Ⅰ和Ⅱ用药方案下的临床妊娠率、胚胎种植率、早期流产率、异位妊娠率、继续妊娠率。⑶采用SPSS(Statistical Package for the Social Sciences)16.0统计软件对数据进行分析。数据用均数±标准差（(x)±SD）或率(％)表示。两组间数量资料比较采用t-test;组间样本率的比较采用x2检验。设双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
　　 结果：①本研究1643个FET周期的临床妊娠率为36.0％(591/1643)，胚胎种植率为20.0％(785/3923)，早期流产率为14.7％(87/591)，异位妊娠率为4.3％(26/591)，继续妊娠率为29.1％(479/1643)。A、B两组中Ⅰ和Ⅱ两种黄体支持用药方案下，临床妊娠率、胚胎着床率、早期流产率、异位妊娠率、继续妊娠率的差异均无统计学意义(P＞0.05)。②按照年龄分组进行分析，35岁以下患者在自然周期FET中接受口服地屈孕酮，临床妊娠率达到35.7％;在HRT-FET中接受口服地屈孕酮组，临床妊娠率达到40％以上，继续妊娠率35.7％。
　　 结论：⑴在冻融胚胎移植周期中，应用口服地屈孕酮片进行黄体支持可达到与黄体酮针剂相同的良好临床结局;尤其是在HRT-FET中单用地屈孕酮进行黄体支持达到了应用黄体酮相同的治疗效果。⑵年龄是影响IVF-ET妊娠结局的独立预测因子，我们对应用地屈孕酮进行黄体支持按照年龄分组进行分析，表明35岁以下妇女在HRT-FET中接受口服地屈孕酮与肌注黄体酮相比，临床妊娠率达到40％以上，继续妊娠率35.7％。⑶本研究的意义在于:在冻胚移植周期中，口服地屈孕酮能够达到应用黄体酮针剂进行黄体支持的相同疗效，获得满意的临床妊娠结局，推荐口服地屈孕酮作为IVF冻胚移植黄体支持的一种常规用药。本研究不足及创新之处，目前国内未见在HRT-FET中单独使用地屈孕酮片作黄体支持类似的文献报道，仅有在FET周期中联合应用地屈孕酮与黄体酮油剂或阴道制剂进行黄体支持的临床研究，本研究结论是否广泛适用于临床应用，值得扩大样本进一步研究，以便于临床广泛应用地屈孕酮片作为IVF冻胚移植黄体支持的一种常规用药提供更多的依据。
　　 第二部分：在新鲜IVF周期中口服地屈孕酮与肌注黄体酮作为黄体支持对妊娠结局的影响。
　　 目的：在IVF-ET促排卵的过程中控制性促排卵(COS)这技术的引入，在垂体降调节的过程中应用促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)和促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRHant），可以明显的改善了卵泡发育的同步性并避免了黄体生成素(LH)峰过早的出现，进而获得良好的促排卵效果，但这一治疗的过程是使子宫内膜种植窗提前、子宫内膜容受性改变、黄体功能不全(luteal phase defect)，这些对IVF周期的妊娠率均有着负面的影响。本研究主要目的是探讨在采用GnRHa降调节长方案进行的IVF-ET中应用口服地屈孕酮片和黄体酮注射剂在取卵术后进行黄体支持对临床结局的影响，为临床治疗更好的应用黄体支持用药方案提供参考和依据。
　　 方法：⑴本研究经南方医院伦理委员会批准，所有参与本研究患者均签署知情同意书。对2012年06月22日-2012年11月27日因不孕不育在南方医科大学南方医院妇产科生殖医学中心接受IVF-ET治疗的患者进行随机对照研究。本次研究的女方患者的纳入标准为:(i)年龄＜38岁;(ii)无输卵管积水病史;(iii)既往行胚胎移植术＜3次（包括本周期）;(iv)本周期垂体降调节使用GnRHa1/2支(1.875mg);(v)本周期启动促性腺激素(gonadotropin，Gn)150～300iu;（vi）本周期促排卵HCG日，患者血清孕酮(progesterone，P)值＜1.5ng/ml;(vii)本周期获卵子数≥5个。排除标准:(i)本周期获卵数＜5个;(ii)本周期HCG日，患者血清孕酮值≥1.5ng/ml;(iii)患者有中重度输卵管积水;(iv)本周期取卵术后黄体支持添加HCG。剔除标准:(i)本周期移植日B超提示输卵管积水倒流（宫腔分离）;(ii)本周期移植日B超示患者内膜＜8mm;(iii)取卵术后第3天，患者取消移植或者更改为第5天移植者。共纳入87例患者。⑵所有患者均行GnRHa降调节长方案，垂体降调节使用GnRHa1/2支(1.875mg)，根据患者具体情况启动促性腺激素（gonadotropin，Gn）150～300iu，当双侧卵巢内至少有3个卵泡平均直径≥17mm或2个卵泡平均直径≥18mm时，结合患者血清激素值，当日晚上10点肌注HCG诱导卵泡最终成熟。⑶所有纳入研究的患者于取卵术后开始黄体支持，A组为地屈孕酮片4次/d、10 mg/次;B组为黄体酮注射液1次/d、60 mg/次;于移植后13-15 d抽血，化学发光免疫法测定血清β-hCG＞50mIU/ml则继续予黄体支持药物。移植后4周行B超检查，宫腔内见妊娠囊确定为临床妊娠，则连续用药至早孕10至12周。分别计算在A、B两组的临床妊娠率、胚胎种植率、早期流产率、异位妊娠率、继续妊娠率。⑷采用SPSS(Statistical Package for the Social Sciences)16.0统计软件对数据进行分析。数据用均数±标准差（(x)±S）或率(％)表示。两组间数量资料比较采用t-test;组间样本率的比较采用x2检验。设双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
　　 结果：①87个新鲜IVF-ET周期的临床妊娠率为56.3％(49/87)，胚胎种植率为37.4％(67/179)，早期流产率为4.1％(2/49)，异位妊娠率为4.1％(2/49)，继续妊娠率为51.7％(45/87)。②44个黄体支持为地屈孕酮组的临床妊娠率为59.1％(26/44)，胚胎种植率为37.0％(34/92)，早期流产率为7.7％(2/26)，异位妊娠率为7.7％(2/26)，继续妊娠率为50.0％(22/44)。43黄体支持为油剂黄体酮组的临床妊娠率为53.5％(23/43)，胚胎种植率为37.9％(33/87)，早期流产率为0％(0/23)，异位妊娠率为0％(0/23)，继续妊娠率为53.5％(23/43)。在A、B两组黄体支持用药方案下，上述各指标的差异均无统计学意义(P＞0.05，表2.2)。
　　 结论：⑴在采用GnRHa降调节长方案进行的IVF-ET中，应用口服地屈孕酮片进行黄体支持可达到与黄体酮针剂相同的良好临床结局，口服地屈孕酮用药方便、患者依从性好，避免了肌注制剂的副作用和繁琐。⑵在IVF-ET，口服地屈孕酮能够达到应用黄体酮针剂进行黄体支持的相同疗效，获得满意的临床妊娠结局，推荐口服地屈孕酮作为IVF冻胚移植黄体支持的一种常规用药。不足之处在于样本量较小，本研究结论是否适用于临床应用，值得扩大样本进一步研究，以便于为临床应用药物作为黄体支持治疗提供更多依据、更个性化治疗方案的参考。

目录

摘要

前言

第一部分 口服地屈孕酮与肌注黄体酮对冻融胚胎移植妊娠结局影响的临床研究

前言

1．材料与方法

2 结果

3 讨论

第二部分 在新鲜IVF周期中口服地屈孕酮与肌注黄体酮作为黄体支持对妊娠结局的影响

前言

1．材料与方法

2 结果

3 讨论

全文小结

本研究存在的不足及下一步需解决的问题

参考文献

中英文缩写词对照表

攻读学位期间成果

致谢

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