应用DPP--4酶抑制剂优化持续皮下胰岛素注射治疗2型糖尿病方案的初步研究

摘要

研究背景: 近20年来，随着我国人民生活水平的提高，糖尿病患病人数日益剧增。随着其病情的不断进展，胰岛β细胞通过增加胰岛素的分泌来代偿机体的代谢需求并导致胰岛β细胞功能的损伤及数量的减少。近年来研究提示，持续皮下胰岛素注射(continuous subcutaneous insulin infusion，CSII)可迅速解除2型糖尿病(Type2 Diabetes Mellitus，T2DM)患者的高糖毒性，恢复胰岛β细胞功能。但血糖波动较大及低血糖等风险仍未得到明显改善。 研究认为，血糖波动是除糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)之外导致糖尿病慢性并发症的独立危险因素，因此我们应该将血糖波动作为评价血糖控制情况的标准之一。 西格列汀是二肽基肽酶-4(Dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制剂中的一种，它可以阻止内源性活性胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1，GLP-1)裂解，提高活性GLP-1浓度，通过调节胰岛β、α细胞维持胰岛素、胰高血糖素的分泌平衡，延缓胃排空及抑制食欲等多个途径调节机体血糖稳态，且这种血糖控制具有葡萄糖浓度依赖性。 动态血糖监测系统(continuous glucose monitoring system，CGMS)是近年来逐步完善和推广的一项微创血糖监测技术，可提供全天24h血糖信息，了解血糖波动的趋势，发现不易被传统监测方法所发现的高血糖及低血糖。故本研究采用CGMS评价西格列汀对CSII治疗新诊断T2DM患者时血糖波动的影响，初步探讨新诊断T2DM患者强化治疗的优化方案。 此外，血脂代谢的紊乱，如总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三脂(triglycerides，Tg)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)的升高，高密度脂蛋白(high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)的降低，均是糖尿病患者发生心、脑血管事件及慢性并发症的重要危险因素。同时，有临床研究表明，DPP-4酶抑制剂（西格列汀）可改善T2DM患者空腹及餐后血脂水平。然而也有研究表明，DPP-4酶抑制剂（维格列汀）无法改善患者空腹血脂水平，但可对患者餐后血脂水平进行调节。本研究通过使用西格列汀联合CSII控制血糖，可初步观察CSII联合西格列汀对血脂的调节情况。 胰岛功能进行性衰退是T2DM患者的重要病理生理机制之一。研究提示DPP-4酶抑制剂可增加β细胞数量，恢复胰岛β细胞功能。本研究通过短期使用西格列汀联合CSII控制初发T2DM患者血糖，可初步观察CSII联合西格列汀对初发T2DM患者β细胞功能的影响。 总之，早期CSII强化治疗虽然可以迅速解除新诊断T2DM患者高糖毒性，但存在血糖波动较大及低血糖等风险。而血糖波动及低血糖的发生均是导致血管内皮损伤的独立危险因素之一。DPP-4酶抑制剂具有α、β细胞双相调节功能，可葡萄糖浓度依赖性地改善患者血糖情况，且目前关于CSII联合DPP-4酶抑制剂治疗新诊断T2DM的相关研究国内外鲜有报道。故本研究通过对新诊断2型糖尿病患者单纯应用CSII或联合西格列汀进行对比研究，旨在观察CSII联合西格列汀对治疗新诊断T2DM患者临床疗效的改善情况，初步探讨新诊断T2DM患者强化治疗的优化方案。 研究目的: 1.探讨西格列汀联合CSII对新诊断T2DM患者血糖波动的影响; 2.观察西格列汀联合CSII对新诊断T2DM患者整体血糖、血脂水平，胰岛功能，血糖达标天数及体重的影响; 3.初步探讨西格列汀联合CSII是否能成为单纯CSII治疗的优化选择。 材料与方法: 1.研究对象 选取2013年3月至2013年12月在我院住院治疗的30例新诊断T2DM患者。纳入标准:(1)糖尿病症状加任意时间血浆葡萄糖≥11.1mmol/L，或空腹血浆葡萄糖(fasting plasma glucose，FPG)≥7.0mmol/L，或OGTT中2小时血浆葡萄糖(2hours plasma glucose，2h PG)≥11.1 mmol/L;(2)年龄在30-70岁，FPG≥8.0mmol/L，HbA1c≥8.0％;(3)所有患者既往均未使用过二甲双胍、磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂、DPP-4酶抑制剂、噻唑烷二酮及胰岛素等降糖药物。排除标准:(1)严重心（冠心病等大血管病变）、肝、肺、肾等重要脏器功能障碍;(2)患任一种糖尿病严重急、慢性并发症;(3)有胃切除病史或严重胃肠道疾患者，如消化性溃疡，慢性腹泻等;(4)生理、心理、认知缺陷导致依从性差者;(5)其他如各种急、慢性感染，应激，肿瘤，药物，结缔组织病等可能影响糖代谢的疾病。 2.分组 将30个受试者按入组先后顺序编号;从随机数字表中抄取30个随机数;将随机数字依次分配给每位受试者，并对随机数字由小到大编秩;令R为1～15者分入单纯持续皮下胰岛素注射治疗组（A:CSII组），R为16～30者分入联合西格列汀组（B:CSII+Sig组）。 3.研究流程 两组患者入院后均收集基本资料，包括身高、体重、年龄、体重指数(BodyMass Index，BMI)，行标准餐试验，测量FPG、空腹C肽(fasting C-peptide，FC-P)、肝功、肾功、HbA1c、糖化白蛋白(glycated albumin，GA)、血脂水平、餐后2小时PG(2hours plasma glucose，PPG)、餐后2小时C-P(2hours C-peptide，PC-P);随后分别行单纯CSII或联合西格列汀强化治疗2周，最后3天行72h动态血糖监测，观察平均血糖波动幅度(mean amplitude of glycemic excursions, MAGE)、血糖水平标准差(standard deviation of blood glucose，SDBG)、最大血糖波动幅度(largest amplitude of glycemic excursions，LAGE)、平均血糖水平(mean bloodglucose，MBG)、血糖水平高于10.0mmol/L的时间占全天时间百分比[Proportion(％) of time in Hyperglycemia(＞10mmol/L)，PT10.0]、血糖水平低于3.9mmol/L的时间占全天时间百分比(Proportion(％)of time in Hypoglycemia(＜3.9mmol/L)PT3.9)、餐前1hMBG、餐后3hMBG。强化治疗结束后再次行标准餐试验，测量空腹血糖、空腹C肽、GA、血脂水平、餐后PPG、餐后PC-P，并比较胰岛素用量之差（△胰岛素）、体重指数变化(△BMI)、血糖达标天数。计算C肽敏感性指数(C-peptide reactivity index，CPI)、移植时的胰岛分泌单位(secretory unit of islet in transplantation, SUIT)。 计算公式:SUIT=250×FC-P(ng/mL)/(FPG(mg/dL)-3.43);CPI=FC-P(ng/mL)/FPG(mg/dL)×100。 患者住院期间每天行7次指尖血糖监测，即早餐前、早餐后2h、午餐前、午餐后2h、晚餐前、晚餐后2h、睡前。分别记录患者低血糖昏迷次数、严重低血糖次数(＜2.8mmol/L)、低血糖次数（2.8-3.9mmol/L）。 4.统计学方法 所有数据均使用SPSS13.0统计软件进行统计学分析。对资料进行独立正态性及方差齐性检验，数据记录格式呈正态分布的计量资料用(X)±S表示。非正态分布以中位数和四分位间距表示。计数资料以率表示。两组比较采用两样本独立t检验，单组治疗前后比较采用配对样本t检验。计数资料比较采用Fisher确切概率法检验，P＜0.05有统计学意义。 研究结果: 1.1研究对象入选结果: CSII组14例（1例中途退出）、CSII+Sig组15例。治疗前两组年龄、体重、BMI、HbA1c、FPG、PPG、FC-P、PC-P、CPI、SUIT指数、TC、HDL-C、LDL-C、Tg均无统计学差异(P＞0.1)。 1.2 CGMS结果: (1)CSII+Sig组的LAGE、MAGE、SDBG显著小于CSII组（P均＜0.01）。(2)CSII+Sig组的PT10.0显著低于CSII组（P＜0.01），CSII+Sig组的PT3.9低于CSII组(P＜0.05）。(3)治疗期间CGMS所示CSII+Sig组低血糖发生率20.0％(3/15人)低于单纯强化组42.9％(6/14人)，但前后差异无统计学意义（P＞0.05）。(4)CSII+Sig组的三餐后3hMBG显著低于CSII组（P均＜0.01）;三餐前1hMBG均值低于CSII组，但无统计学意义（P＞0.05）。 1.3两组患者GA变化的比较: (1)CSII+Sig组治疗后GA下降，差异有显著统计学意义(P＜0.01); CSII组治疗后GA下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。(2) CSII+Sig组与CSII组相比，GA下降更明显，差异具有显著统计学意义（P＜0.01）。 1.4两组患者C肽及胰岛功能变化的比较: (1) CSII+Sig组与CSII组相比，△SUIT、△CPI升高更明显，差异具有统计学意义(P＜0.05); CSII+Sig组与CSII组相比，△FGP、△PPG、△C-P、△PC-P差异均不具有统计学意义（P＞0.05）。(2)CSII+Sig组及CSII组中，与治疗前相比，治疗后患者FPG、PPG均下降，差异具有显著统计学意义(P＜0.01);与治疗前相比，治疗后患者PC-P、CPI、SUIT指数均上升，差异具有显著统计学意义(P＜0.01); CSII+Sig组治疗后FC-P升高，差异具有统计学意义（P＜0.05），CSII组治疗后FC-P下降，但差异不具有统计学意义（P＞0.05）。 1.5两组患者血脂改变的比较: (1) CSII+Sig组与CSII组相比，△TC、△HDL-C、△LDL-C、△Tg差异均不具有统计学意义（P＞0.05）。(2) CSII+Sig组中，与治疗前相比，TC下降，差异有显著统计学意义(P＜0.01); LDL-C下降，差异具有统计学意义(P＜0.05); HDL-C轻微升高，Tg下降，但差异不具有统计学意义（P＞0.05）。(3) CSII组中，与治疗前相比，TC下降，差异有显著统计学意义(P＜0.01); LDL-C下降，差异具有统计学意义(P＜0.05); HDL-C、Tg轻微下降，差异不具有统计学意义(P＞0.05)。 1.6其他指标比较: (1)两组患者治疗前后体重及体重指数变化情况（治疗后与治疗前之差）比较显示，CSII+Sig低于CSII组，但差异不具有统计学意义（P＞0.05）;两组患者治疗前后胰岛素用量比较显示，CSII+Sig组显著低于CSII组（P＜0.01）;两组患者血糖达标时间比较，结果显示，CSII+Sig组显著小于CSII组（P＜0.01）;7点血糖监测提示低血糖情况，CSII+Sig组低血糖发生率20％(3/15人)，共计低血糖次数4次，低于CSII组28.6％(4/14人)，共计低血糖次数10次，前后差异均无统计学意义（P＞0.05）;两组均无低血糖昏迷;无严重低血糖。治疗结束时，CSII+Sig组全部患者血糖达标，CSII组血糖达标率92.9

目录

摘要

前言

对象与方法

1．试验对象

1．1 纳入标准

1．2 排除标准

2．材料试剂和仪器

2．1 主要仪器及药物

2．2 血生化指标测定

2．3 β细胞功能检测：SUIT指数

3 试验方法

3．1 分组

3．2 收集患者基本信息

3．3 第一次行馒头餐试验

3．4 行持续皮下胰岛素注射强化治疗

3．5 行动态血糖监测

3．6 第二次行馒头餐试验

3．7 标本检测

3．8 治疗结束后再次测患者身高、体重、BMI，并做相应记录

3．9 数据处理与统计学分析

结果

1．研究对象基线情况

2．两组患者血糖控制情况的比较

3．两组患者GA的比较

4．两组患者C肽及胰岛功能变化的比较

5．两组患者血脂改变的比较

6．其他指标比较

讨论

1．西格列汀与持续皮下胰岛素注射联用对血糖波动的影响

2．西格列汀与持续皮下胰岛素注射联用对GA的影响

3．西格列汀与持续皮下胰岛素注射联用对胰岛功能的影响

4．西格列汀与持续皮下胰岛素注射联用对血脂代谢的影响

5．其它

全文小结

参考文献

攻读学位期间成果

附录1：中英文缩略词表

附录2： 随机数字表

附录3：数据收集表

致谢

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