内清外透法对湿热痹阻型急性痛风性关节炎的止痛抗炎效应及作用机制研究

摘要

背景：
　　痛风是一种十分古老的疾病。在我国，元代医家朱丹溪首次明确提出“痛风”的病名。《丹溪心法》指出：“痛风者，四肢百节走痛是也。他方谓之白虎历节风证。”因为其起病急骤，疼痛剧烈，常伴有红肿，且具有自愈性，轻时症状数小时即减轻，来去如风，故名痛风。现代研究认为，痛风是由于遗传性或获得性病因导致的一组嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄障碍所致的疾病。痛风分为原发性和继发性两种，急性关节炎是原发性痛风的常见首发症状。流行病学的调查发现，随着生活水平的提高和生活方式的改变，痛风的患病率呈逐步上升的趋势。不同的地区、年龄、性别患病率不同，经济发达地区、男性、年龄50岁以上患病率相对较高，且有逐渐年轻化的倾向。
　　目前现代医学对于痛风的病因以及发病机制未完全明确，尚无法根治。但急性痛风性关节炎作为痛风发病的一个重要阶段，也是一个重要的治疗阶段，如果能够及时控制其发作症状，减少发作次数，不但可以减轻患者的痛苦，而且能够有效延缓疾病的进程，具有重要意义。西方医学对于痛风急性关节炎发作主要采用秋水仙碱、非甾体类抗炎药、糖皮质激素等抗炎止痛药物治疗，虽疗效明显，但对于多数反复发作的患者来讲，毒副作用较大，因此中西医结合治疗在最大限度的缓解病情、减轻毒副作用方面有独到的优势。但目前设计严谨的，实施规范，影响较大的临床研究较少，部分研究的可重复性低，影响其推广应用。
　　痛风的中医特点是本虚标实，临床治疗必须扶正与祛邪兼顾，同时要注意标本缓急。痛风急性发作期多以关节红肿热痛为主要表现，为湿热内蕴酿生热毒，湿热浊瘀阻滞关节经络所致，刘友章教授将其基本病机概括为“湿热痹阻，瘀毒内留”，治宜“急则治其标”，以清热祛湿，活血通络法为主，基于上述认识，刘友章教授提出“内清外透”的治疗法则，内清是指利用清热、祛湿、活血、解毒的药物来清解血分的瘀毒，外透是指用辛散透表、活血化瘀的药物外透病邪，使邪有出路（促进尿酸盐的降解）。并创制了痛风康Ⅰ、Ⅱ号内服方及痛风Ⅰ号外敷方，该系列方剂在药物组方上，以清热利湿为主，配以辛散药及活血药，结合了中医传统方剂理论及现代药理学研究成果，药物精炼，配伍严谨，在临床的应用中取得了良好疗效。前期的临床观察已初步证实了内清外透法不仅可以改善急性痛风性关节炎患者的关节症状，而且能够降低患者血尿酸；实验研究亦表明痛风康能明显改善急性痛风性关节炎模型大鼠的炎细胞浸润，改善血管扩张充血，减轻滑膜组织的损坏，具有明显的抗肿胀及镇痛的作用，并探讨了其可能的作用机制。本研究依托“十一五”国家科技支撑计划课题“痛风的中医综合优化治疗方案的序列研究”（2007BAI20B062），通过设计严谨的临床试验明确内清外透法治疗急性痛风性关节炎的临床疗效及安全性。
　　目的：
　　1.临床研究：通过开展多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照临床试验，探讨内清外透法指导下的内服痛风康II号颗粒和外敷痛风I号外敷散中医综合治疗方案对急性痛风性关节炎患者的临床疗效和安全性，为建立起疗效确切、毒副作用小的痛风性关节炎中医综合治疗优化方案提供严谨的临床研究证据。
　　2.实验研究：通过对急性痛风性关节炎模型大鼠经痛风康 II号颗粒治疗前后关节症状和血清中前列腺素E2(PGE2)、磷脂酶A2(PLA2)含量的观察，探讨痛风康II号颗粒对急性痛风性关节炎抗炎止痛作用的可能机制。
　　方法：
　　1.临床研究：按照病例选择标准，收集来自广州中医药大学第一附属医院、广东省人民医院、广州市第一人民医院、南方医科大学附属南方医院、广东省中医院五家医院的门诊及住院患者200例，随机分为治疗组和对照组，比例为1:1。两组均接受基础治疗，此外，治疗组采用内服痛风康II号颗粒和外敷痛风I号外敷散治疗；对照组采用安慰剂治疗，疗程5天。在治疗开始前、治疗第3天、治疗结束后1天分别由研究者检查记录患者的关节疼痛、急性红肿及功能障碍程度；患者每天根据11点疼痛等级量表记录关节疼痛等级；并在治疗前后检测患者血常规、肝、肾功能及血尿酸等的变化，以评价治疗的安全性。
　　2.实验研究：SPF级SD大鼠48只随机分为正常组（A）、模型组（B）、秋水仙碱组（C）、痛风康Ⅱ号颗粒低剂量组（D）、痛风康Ⅱ号颗粒中剂量组（E）、痛风康Ⅱ号颗粒高剂量组（F）。每组8只。痛风康Ⅱ号颗粒高、中、低剂量组的给药剂量分别为72g/kg/d、36g/kg/d、18g/kg/d，秋水仙碱组为0.3mg/kg/d，正常组和模型组以生理盐水灌胃，疗程5天。用药第3天，采用在右踝的胫跗关节腔注射尿酸钠溶液的方法建立急性痛风性关节炎模型，正常组注入相同体积的生理盐水。多次测量大鼠右踝关节周径，观察大鼠关节炎症指数、功能障碍指数。HE染色法观察大鼠关节滑膜组织的病理变化。酶联免疫吸附法(Elisa)测定大鼠血清中PLA2、PGE2的含量。
　　结果：
　　1.临床研究：本研究实际入组病例为198例（由于试验药物破损而减少2例），其中对照组98例，治疗组100例，两组病例在年龄、身高、体重、病史、合并症等基线特征方面无明显差异(P>0.05)，具有较好的可比性。统计结果显示关节疼痛消失率为75.21%，对照组为19.76%；关节急性红肿消失率治疗组为80.56%，对照组为25.56%；关节活动障碍消失率为83.36%，对照组为19.50%。经卡方检验，组间均差异有统计学意义(P<0.05)。综合疗效临床缓解率治疗组为70%，对照组为6.67%，总体疗效分布组间差异有统计学意义(P<0.05)。
　　在安全性评价上，治疗组和对照组对患者ALT、BUN、CREA均无明显影响(P>0.05)；治疗组对白细胞、中性粒细胞计数具有降低作用，治疗前后有差异(P<0.05)，对照组治疗前后无明显差异(P>0.05)；但两组治疗后比较无明显差异（P>0.05）。两组对红细胞和血小板计数均无影响。治疗组患者治疗后血尿酸降低，治疗前后有明显差异(P<0.05)，对照组治疗前后无明显差异（P>0.05），两组治疗后比较无明显差异（P>0.05）。研究中未发现不良反应。
　　2.实验研究：
　　(1)与正常组相比，模型组造模后2、8、24、72小时关节肿胀明显（P<0.01）。与模型组相比，秋水仙碱组造模后2、8、24、72小时关节肿胀均显著减轻（2h：P<0.05；8h：P<0.05；24h：P<0.05；72h：P<0.01）；痛风康Ⅱ号颗粒高、中、低剂量组造模后2、8、24小时关节肿胀有减轻的趋势，72小时关节肿胀均显著减轻（P<0.01），其中高、中剂量组与秋水仙碱组比较无统计学差异（P>0.05），24小时后痛风康Ⅱ号颗粒高、中、低剂量组关节肿胀指数与模型组相比下降趋势明显。
　　模型组造模后2h表现出明显的关节炎症红肿，8h左右到达高峰，24h后表现出逐步缓解的趋势，但到72h大部分仍为2级；与模型组比较，秋水仙碱组、痛风康Ⅱ号颗粒低、中、高剂量组关节炎症红肿明显减轻，到72h关节仅表现轻度肿胀。
　　模型组8h表现出明显的关节功能障碍，到24h、72h逐步缓解；与模型组比较，秋水仙碱组、痛风康Ⅱ号颗粒低、中、高剂量组关节功能障碍明显减轻，到72h关节功能障碍基本消失。
　　(2)HE染色显示模型大鼠关节，滑膜细胞增生，伴大量炎细胞浸润，成纤维细胞及小血管增生，说明滑膜炎症明显，造模成功。经痛风康Ⅱ号颗粒和秋水仙碱治疗后，炎症病理表现明显减轻。
　　(3)酶联免疫吸附法(Elisa)测定大鼠血清中 PGE2含量的结果显示，正常组中PGE2含量较少，模型组与之相比明显增多。痛风康Ⅱ号颗粒低、中、高剂量组与模型组相比，均可显著下调大鼠血清中 PGE2的含量（P<0.01）；与秋水仙碱组比较有明显差异（P<0.05），其中低剂量组效果不及秋水仙碱组，中、高剂量组效果优于秋水仙碱组。痛风康Ⅱ号颗粒各组间比较，低剂量组与中、高剂量组的差异具有统计学意义(P<0.01)；中剂量组与高剂量组相比差异无统计学意义(P>0.05)。
　　(4)酶联免疫吸附法(Elisa)测定大鼠血清中 PLA2含量的结果显示，正常组中PLA2含量较少，模型组与之相比明显增多。痛风康Ⅱ号颗粒低、中、高剂量组与模型组相比，均可显著下调大鼠血清中 PLA2的含量（P<0.01）；与秋水仙碱组比较有明显差异（P<0.05），其中低剂量组效果不及秋水仙碱组，中、高剂量组效果优于秋水仙碱组。痛风康Ⅱ号颗粒各组间比较，低剂量组与中、高剂量组的差异具有统计学意义(P<0.01)；中剂量组与高剂量组相比差异无统计学意义(P>0.05)。
　　结论：
　　1.急性痛风性关节炎的基本病机是“湿热痹阻，瘀毒内留”，治当清热利湿，解毒化瘀，“内清外透”的治疗法则切合病机。内清外透法指导下的以痛风康II号颗粒和痛风I号外敷方为主的中医综合治疗方案可明显减轻急性痛风性关节炎患者关节疼痛、关节红肿、关节功能障碍，提高综合疗效，对急性痛风性关节炎具有消肿止痛的作用，并且具有良好的安全性。
　　2.痛风康II号颗粒可明显改善MSU致急性痛风性关节炎大鼠的关节肿胀、红肿及功能障碍，改善滑膜组织炎症表现；其可能通过降低 PLA2、PGE2的浓度而影响炎症级联反应，从而发挥其抗炎止痛作用。

目录

声明

引言

第1章 文献研究

1.1 祖国医学对痛风的认识

1.2 急性痛风性关节炎的现代医学研究进展

第2章 临床研究

2.1 研究病例

2.2 研究方法

2.3 结果

2.4 讨论

第3章 实验研究

3.1 材料

3.2 方法

3.3 实验结果

3.4 讨论

结语

研究结论

创新点

问题和展望

参考文献

附录

研究生在学期间发表论文情况

致谢