EDTA、DTPA氨基水杨酸衍生物及其金属配合物的合成、表征及性能研究

摘要

磁共振成像技术(MRI)已广泛用于人体各部位多种疾病的检查，是一项先进的诊断技术。为了使正常组织与病变组织的图像之间有足够的反差，MRI检测中常常应用造影剂来增强信号强度及对比度。临床上使用的最早、最广泛的造影剂是钆喷酸(Gd-DTPA，DTPA为二乙三胺五乙酸)，但由于Gd-DTPA是以钠盐或葡甲胺盐的形式用于临床，产生了渗透压偏高、选择性不好等问题，为了得到具有高弛豫率、低毒性和具有靶向性的造影剂，通过对DTPA结构修饰合成DTPA的酰胺、酯等多类型的衍生物和类似物配体，成为小分子顺磁性造影剂研究的主流。
　　 本文通过乙二胺四乙酸二酐(EDTAA)和二乙三胺五乙酸二酐(DTPAA)分别与4-氨基水杨酸发生双酰胺化反应，合成得到两种配体L1和L2，然后通过与Mn2+和Gd3+等顺磁性金属离子的配位组装反应，制备得到4种顺磁性金属配合物。采用现代分析测试手段(如核磁共振NMR、红外光谱IR、紫外光谱UV、元素分析等)对配体和配合物的组成与结构进行了表征。借助紫外光谱和荧光光谱研究了配体L1、L2与Mn2+、Gd3+的相互作用，测试并研究了配合物的体外弛豫性能和抑菌活性，为开发此类功能配合物在医药领域的应用提供一定的理论依据。具体内容如下：
　　 (1)通过乙二胺四乙酸二酐(EDTAA)和二乙三胺五乙酸二酐(DTPAA)与4-氨基水杨酸发生酰胺化反应，合成得到两种化合物L1和L2。经元素分析、1HNMR、质谱和红外光谱对配体进行表征，确定其组成分别为C24H26N4O12和C28H33N5O14。而且还对化合物L1和L2的工艺条件进行了优化。结果表明，当反应物二酸酐(EDTAA和DTPAA)和4-氨基水杨酸物质的量之比为1:2，反应温度为30℃，反应时间为24 h时，化合物L1和L2的收率可达到65％以上。
　　 (2)利用紫外光谱法、荧光光谱法研究了L1、L2与5种金属离子(Cu2+，Mn2+，Gd3+，Sm3+，Eu3+)的相互作用，并且分别测定了Mn2+、Gd3+与化合物L1、L2的条件稳定常数。结果表明：Cu2+，Mn2+，Gd3+，Sm3+和Eu3+均对L1、L2的紫外特征吸收峰产生明显的减色效应，Mn2+产生的减色效果最明显；同时也对化合物L1、L2的特征荧光光谱产生荧光猝灭现象，Cu2+产生的荧光猝灭效应最明显。测定、计算得到4种配合物的条件稳定常数分别为：KMn-L1=1.17×1010；KGd-L1=4.10×109；KMn-L2=3.21×109和KGd-L2=1.38×107。
　　 (3)配体L1、L2分别与Gd3+和Mn2+离子在溶液中进行配位组装反应，得到4种配合物。通过元素分析、化学分析法、红外光谱和热重-差热对配合物进行表征，确定配合物的组成分别为GdC24H30N4O15、MnC24H29N4O14、GdC28H36N5O17和MnC28H35N5O16；即配合物均为1:1类型，其中配体的羧基氧原子、2个酰胺的氧原子以及骨架上的氮原子可能参与了配位；Gd3+与配体L1、L2组装得到的配合物可能含有3个水分子；Mn2+与配体L1、L2组装得到的配合物可能含有2个水分子。
　　 (4)用反转恢复法测试了三种不同浓度的Gd-L2和Gd-DTPA的纵向弛豫时间T1。作图得到Gd-L2和Gd-DTPA的纵向弛豫率R1分别为8.530mmol-1·L·s-1、4.081mmol-1·L·s-1，提高了200.9％；体外造影成像图也表明，同浓度的Gd-L2与Gd-DTPA相比，Gd-L2的体外成像图更加清晰。
　　 (5)采用滤纸片法对2种配体、4种配合物的体外抗菌活性进行了测试，对其抑菌效果作了初步的评价。结果表明：配合物的抑菌活性大于配体的抑菌活性；对于同种菌种，抑菌活性的强弱顺序为：Gd配合物>Mn配合物。