小分子抑制剂抑制蛋白质错误折叠和聚集机理的分子模拟研究

摘要

蛋白质构象病（Protein conformational disease）是由于蛋白质的空间构象改变而产生的异常的疾病，是一种慢性、致死性、退化性的疾病。常见的蛋白质构象病有二型糖尿病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、克雅氏综合征等，这些疾病主要是因为蛋白质的错误折叠引起的。错误折叠的蛋白质容易聚集成低聚物和淀粉样纤维，造成细胞受损，生物功能紊乱。目前针对这类疾病，没有有效的治疗措施。针对蛋白构象病的发病机制，抑制蛋白质错误折叠和聚集的主要策略是稳定天然构象或者解聚成熟的纤维。而研究清楚已有的抑制剂，阻止蛋白质错误折叠或解聚低聚体的分子机制对于开发更加有效的控制蛋白质构象病的药物具有重要的价值。
　　论文第一部分首先主要对蛋白质构象病，如帕金森病，二型糖尿病，克雅氏综合征进行简单的概述，使人们更加了解这些疾病的形成原因以及影响。然后对蛋白质错误折叠机理和治疗措施进行总结。最后介绍本论文所采用的主要研究方法分子动力学模拟方法的基本原理及其发展。
　　论文第二部分主要研究天然产物抑制剂水飞蓟宾(Silibinin)解聚胰岛淀粉样蛋白低聚体的分子机理。通过对全长胰岛淀粉样蛋白(HIAPP)的五聚体与Silibinin的复合物进行200ns的分子动力学模拟并结合多种分析方法，我们发现Silibinin能显著地诱导胰岛淀粉样蛋白低聚体的二级结构发生变化，破坏其稳定性，进而发挥解聚作用。在此基础上，我们识别了Silibinin在HIAPP五聚体表面可能的结合位点以及在该结合位点上对两者相互作用起关键作用的残基。
　　论文第三部分主要研究Silibinin如何影响HIAPP单体的折叠过程。通过对全长HIAPP单体与Silibinin复合物进行400ns的副本交换分子动力学模拟，我们发现Silibinin诱导HIAPP单体的结构由无规则卷曲（Coil）转变为的α-螺旋（Helix），从而降低单体的疏水性残基暴露程度，进而抑制其错误折叠。
　　论文第四部分主要研究天然产物抑制剂鹰嘴豆素A对β-淀粉样蛋白低聚体的影响。我们对β-淀粉样蛋白的十聚体与鹰嘴豆素复合物进行300ns的分子动力学模拟。实验结果表明鹰嘴豆素降低了β-淀粉样蛋白低聚体的稳定性，对低聚体具有解聚作用。通过聚类分析和结合自由能计算，我们识别了鹰嘴豆素可能的结合位点。在相互作用最强的位点Site I，鹰嘴豆素的芳环部分在结合位点SiteⅠ与H-ILE41，G-ILE41，I-ILE41组成的凹槽形成强的疏水相互作用。结合分析结果，我们推测小分子主要通过抑制层与层之间的相互作用进而阻止进一步的聚集并解聚现有的低聚体。
　　本论文在分子水平上研究了已有的针对蛋白质构象病的小分子抑制剂对形成的蛋白质聚集体和蛋白折叠过程的影响，并且阐述了其抑制错误折叠和聚集的分子机制。得到的结果可以为针对蛋白质构象病的药物开发提供有价值的理论依据和指导。

目录

声明

第一章 研究背景

1.1蛋白质错误折叠引发的疾病

1.2 蛋白质错误折叠

1.3 理论和方法

1.4 小结

第二章 天然产物水飞蓟宾对胰岛淀粉样蛋白低聚体的影响及其结合位点识别的分子模拟研究

2.1 背景

2.2 实验方法及步骤

2.3结果和讨论

2.4结论

第三章 基于副本交换分子动力学模拟研究天然产物水飞蓟宾对HIAPP单体折叠的影响

3.1 研究背景

3.2 实验方法及步骤

3.3 结果讨论

3.4 结论

第四章 天然产物鹰嘴豆素对β-淀粉样蛋白低聚体的影响及其结合位点识别的分子动力学模拟研究

4.1 研究背景

4.2 模型和方法

4.3 结果和讨论

4.4 结论

参考文献

在学期间的研究成果

致谢