罗哌卡因乳酸羟基乙酸共聚物纳米粒的制备及硬膜外释药特性研究

摘要

【目的】
　　为缓解各种疾病引起的疼痛，使局部麻醉药的作用时间延长至数天甚至是数周，本课题拟制备罗哌卡因乳酸羟基乙酸共聚物纳米粒（Ropivacaine-PLGA-Nanop-Articals,Ropi-PLGA-NPs），优化其处方和工艺，并对其体外性质进行研究。同时，国内制备的局麻药缓释系统大多在周围神经和皮下等注射来研究体内释药特性，本课题通过制备腰段硬膜外置管模型，研究在兔腰段硬膜外腔给Ropi-PLGA-NPs后的药效学、药动学和生物相容性，考查Ropi-PLGA-NPs的椎管内镇痛效果及体内安全性，为其进一步的体内研究提供实验基础。
　　【方法】
　　以聚乳酸羟基乙酸共聚物（PLGA）为载体，采用乳化-溶剂挥发法制备包载罗哌卡因（Ropi）的PLGA纳米粒，以纳米粒的粒径、包封率及载药量为考察指标，采用星点设计-效应面法优化制备处方和工艺，并通过透析袋法进行体外释放研究。体内实验中，选择40只健康新西兰大白兔随机平均分为四组:正常对照(A)组、盐酸罗哌卡因(B)组、Ropi-PLGA-NPs(C)组、空白乳酸羟基乙酸共聚物纳米粒（PLGA-NPs)(D)组，以后肢反应综合评分法，通过分别记录各组中不同麻醉阶段的镇痛时间T1、T2、T3、麻醉有效总时间T，以综合评分S值（每一阶段持续时间与评分值乘积后加和）作为硬膜外给药后评价镇痛效果的综合指标，采用高效液相色谱法测定给药后各时间点（0.15、0.5、1、2、3、5、7、8、10、12、24、36、48、72、96 h）Ropi血浆浓度，并以非房室模型计算药动学参数，以用药部位及周围组织病理切片结果初步评价 Ropi-PLGA-NPs生物相容性。
　　【结果】
　　以优化的最终处方制得的Ropi-PLGA-NPs，外观光滑圆整，平均粒径为(131.21±2.11) nm，载药量、包封率分别为(13.81±1.35)％、(74.82±2.53)%，体外释药结果表示，96 h内的累积释药率达73%，释放曲线符合Higuchi方程。体内试验药效学结果显示，C组给药后不同麻醉阶段的镇痛时间T1(9.11±0.88) h、T2(3.67±0.59) h、T3(1.53±0.21) h，麻醉有效总时间 T(4.21±2.21) h和综合评分 S（21.03±1.76）值均显著大于 B组(1.83±0.22,0.82±0.13,0.49±0.19,3.11±0.19,4.94±0.67，P<0.001)。检测不同时间点血药浓度的结果显示，B组血药浓度在约0.5 h达到峰值且数值较高（1.72 mg.L-1）随后下降速度较快；C组各时间点的血药浓度维持在低而平稳水平，达峰约为3 h且数值较低（0.38 mg.L-1），平均滞留时间为B组的7倍左右（P<0.001)。四组用药部位的4、14 d的解剖分级和病理分级均在I-II级，组间无差异。
　　【结论】
　　O/W型乳化-溶剂挥发法适用于Ropi-PLGA-NPs的制备，优化处方制得的纳米粒外观形态光滑圆整，具有较高的包封率和载药量，且在体外具有明显的缓释行为；同时在兔腰段硬膜外给 Ropi-PLGA-NPs后，镇痛时间较 Ropi组明显延长，且各时间点血药浓度低而稳定；用药部位无明显的炎症刺激反应，具有良好的生物相容性。

目录

封面

声明

目录

中英文缩略词

中文摘要

英文摘要

前言

1 罗哌卡因理化性质

2 局部麻醉药缓释剂型

3 局麻药纳米粒给药系统

4 本研究主要内容、目的和意义

第一章 Ropi-PLGA-NPs体外分析方法的建立

1 材料与仪器

2 方法与结果

3 结论

第二章 Ropi-PLGA-NPs的制备与处方优化

1 材料与仪器

2 方法与结果

3 讨 论

4 结 论

第三章 Ropi-PLGA-NPs 冻干处方及工艺和体外释放研究

1 材料与仪器

2 方法与结果

3讨论

4结论

第四章Ropi-PLGA-NPs 在新西兰兔体内药效学与安全性研究

1材料仪器

2 方法与结果

3讨论

4 结 论

参考文献

综述： 局麻药经PLGA缓释给药的研究

致谢

硕士在读期间完成和发表的文章