伊潘立酮-羟丙基-β-环糊精包合物注射剂的研究

摘要

伊潘立酮为新开发的非典型抗精神病药物，其化学名称:4'-[3-[4-（6-氟-1，2-苯并异嗯唑-3-基）哌啶基]丙氧基]-3'-甲氧基苯乙酮，相对分子质量为426.48，难溶于水。2009年，FDA批准伊潘立酮片上市，目前上市制剂中没有其他给药途径。伊潘立酮在不同种属的动物中，口服与注射给药吸收快，但是由于首过效应，伊潘立酮的口服生物利用度低，小鼠＜1％，大鼠为5％，兔和狗为19％，人约为36％。根据文献报道，伊潘立酮治疗精神分裂症效果好，毒副作用低,且其对治疗急性激越症状的精神分裂症患者有效。本试验采用包合技术，制备伊潘立酮-HP-β-CD的包合物，增加其溶解度，使其能应用于伊潘立酮注射剂的制备，达到起效快，提高生物利用度，减少给药剂量的目的。
　　本文的主要内容为:(1)建立伊潘立酮含量测定方法，进行伊潘立酮-HP-β-CD包合物制备方法的筛选和工艺优化;(2)伊潘立酮包合物验证;(3)伊潘立酮包合物注射剂的制备和稳定性研究;(4)伊潘立酮包合物注射液给药部位刺激性试验;(5)伊潘立酮-HP-β-CD包合物注射液在beagle犬体内的初步药代动力学研究。
　　建立紫外分光光度法测定伊潘立酮含量，计算包封率。分别采用研磨法、超声波法、溶液搅拌法制备伊潘立酮-HP-β-CD包合物，结果表明溶液搅拌法制备包合物包合率最高。因此本文采用溶液搅拌法制备伊潘立酮包合物。并通过单因素考察和四因素三水平正交优化筛选制备伊潘立酮包合物的最佳处方工艺，制得的伊潘立酮包合物的包合率可达99.34％。
　　采用溶液搅拌法，制备伊潘立酮-HP-β-CD包合物溶液，并采用冷冻干燥技术，制备得包合物固体粉末;相溶解度法研究HP-β-CD对伊潘立酮的包合作用;红外分光光度法，差示扫描热分析法(DSC)，溶解度法对包合物进行验证，结果表明包合物已经形成。
　　制备伊潘立酮-HP-β-CD包合物注射液，进行稳定性研究。本文考察了高温、强光照射对本品的影响，并进行加速试验。影响因素试验结果表明，本品在高温条件下较稳定，光照对本品的稳定性有一定影响;加速试验结果表明，本品比较稳定。
　　肌肉注射给予伊潘立酮-HP-β-CD包合物注射液，对兔股四头肌进行给药部位刺激性试验，结果表明伊潘立酮包合物注射液对肌肉没有刺激性。
　　以beagle犬为对象，进行伊潘立酮-HP-β-CD包合物注射液肌肉注射给药和伊潘立酮片口服给药的药代动力学研究。采用高效液相色谱法测定伊潘立酮包合物血浆药物浓度，用统计矩原理进行血药浓度-时间数据分析。结果表明，肌肉注射伊潘立酮-HP-β-CD包合物，其Cmax为口服片剂3.29倍。与口服片剂相比，注射给予包合物，伊潘立酮的t1/2明显减少，且tmax减少，说明肌肉注射给药伊潘立酮体内吸收更快。注射给予伊潘立酮包合物，其AUC(0-∞)为口服片剂的1.43倍，生物利用度增加。
　　由以上实验结果表明，包合物注射剂的制备方法简单方便。稳定性试验结果也初步证明包合物注射液具有较好的稳定性。制得的伊潘立酮包合物注射液对给药部位无刺激性，起效快，生物利用度增加。

目录

声明

英汉缩略语名词对照

摘要

前言

第一部分 伊潘立酮-HP-β-CD包合物含量与包合率测定方法的建立

1 仪器与材料

1．1 仪器

1．2 材料与试剂

2 方法与结果

2．1 含量测定

2．2 包合率的测定

3 讨论

4 小结

第二部分 伊潘立酮-HP-β-CD包合物制备方法的筛选和工艺优化

1 仪器与材料

1．1 仪器

1．2 材料与试剂

2 方法与结果

2．1 剂量的选择

2．2 伊潘立酮-HP-β-CD包合物制备方法

2．3 单因素考察

2．4 工艺正交优化

2．5 工艺验证

3 讨论

4 小结

第三部分 伊潘立酮-HP-β-CD包合物的验证

1 仪器与材料

1．1 仪器

1．2 材料与试剂

2 方法与结果

2．1 相溶解度曲线

2．2 红外吸收光谱

2．3 差式扫描量热分析(DSC)

2．4 溶解度测定

3 讨论

4 小结

第四部分 伊潘立酮-HP-β-CD包合物注射剂的制备和稳定性研究

1 仪器与试剂

1．1 仪器

1．2 材料与试剂

2 方法与结果

2．1 包合物注射剂的制备

2．2 影响因素试验

2．3 加速试验

2．4 试验结果

3 讨论

4 小结

第五部分 伊潘立酮-HP-β-CD包合物注射液给药部位刺激性试验

1 仪器与试剂

1．1 仪器

1．2 材料与试剂

2 方法与结果

2．1 给药方法

2．2 刺激性评价方法

2．3 结果

3 讨论

4 小结

第六部分 伊潘立酮-HP-β-CD包合物注射液在beagle犬体内的初步药代动力学研究

1 仪器与试剂

1．1 仪器

1．2 试药与试剂

2 方法与结果

2．1 试验动物

2．2 给药剂量与受试药物

2．3 生物样品分析方法的建立

2．4 beagle犬给药与生物样品采集

2．5 血浆样品分析

2．6 数据分析

2．7 相对生物利用度计算

3 讨论

4 小结

全文总结

参考文献

文献综述 羟丙基-β-环糊精的应用

致谢

攻读硕士学位期间发表的文章