芳氧基哌嗪类化合物对映异构体的合成、生物活性初步评价及其合成新方法的探索

摘要

研究背景：
　　随着我国人口老龄化的速度加快，良性前列腺增生（BPH）已经逐渐成为困扰中老年男性的常见疾病之一，随着对其发病机理的深入研究，发现α1-肾上腺素受体是非常理想的药物作用靶点。因此α1-肾上腺素受体拮抗剂成为了治疗良性前列腺增生（BPH）非常有效的药物，其代表性的结构是一类芳氧基哌嗪类化合物。NAF是德国Boehringer Mannheim公司开发的一种新型芳氧基哌嗪类α1-肾上腺素受体拮抗剂，其结构中含有一个手性仲醇结构，具有一对光学异构体。与哌唑嗪相比，NAF具有不良反应轻、药效时间长、服用方便、降血脂的同时不影响体重等特点，是一种高效、低毒、优良的治疗BPH的药物。
　　本论文拟在已经建立的以NAF为中心的手性药物合成、手性药理研究和构效关系的基础上，通过合成四组结构新颖的具有α1-肾上腺素受体拮抗作用的芳氧基哌嗪类化合物，并进行初步的生物活性评价，研究芳氧基哌嗪类化合物的手性中心对其活性的影响。尝试使用新的方法合成 NAF，并应用于合成新型手性芳氧基哌嗪类化合物。
　　研究内容：
　　1．合成四组共12个新型芳氧基哌嗪化合物的消旋体及光学异构体，通过HPLC、ESI-MS、IR、1HNMR对其进行纯度、结构和绝对构型的鉴定。
　　2．选用双报告基因荧光素酶的检测方法，对合成的12个化合物进行初步的生物活性评价。
　　3．以NAF的现有合成方法为基础，尝试使用β-环糊精和柱层析硅胶作为催化剂，合成NAF及其两个光学异构体，解决原有手性源合成方法上存在的副反应很多和产物不容易分离的问题，并应用于之前设计的新型芳氧基哌嗪化合物对映异构体的合成。
　　4．尝试设计一种合成2,3-二氢香豆素的串联反应，对其反应参数进行初步的优化。
　　研究结果：
　　1．合成了四组12个新型芳氧基哌嗪类化合物及其对映异构体，通过HPLC、ESI-MS、IR、1HNMR对所合成化合物进行了纯度和结构鉴定，并对其进行了绝对构型的测定，结果与设计的目标化合物结构一致。
　　2．运用双报告基因荧光酶检测了12个新化合物的生物活性，结果表明这些目标化合物均有不同程度的α1-肾上腺素受体拮抗作用，其中几个化合物相对于对照药物哌唑嗪拮抗系数大，提示可能是一种潜在的α1-肾上腺素受体拮抗剂。分析数据发现，芳基哌嗪类化合物的手性中心对其活性有影响。对于合成的新的手性芳基哌嗪化合物，S构型的活性高于R构型，消旋体的活性介于两者之间。
　　3．使用β-环糊精和柱层析硅胶作为催化剂，合成NAF及其两个对映异构体，收率和ee值都很高，并应用于设计的12个新化合物的合成，得到很好的效果。
　　4．完成了一个合成有良好药物活性的3,4-二氢香豆素类衍生物的串联反应，优化反应条件，对产物进行了晶体结构解析。

目录

封面

目录

中文摘要

英文摘要

第一章 概 述

1.1 选题意义

1.2 课题设计

第二章 芳氧基哌嗪化合物对映异构体的设计合成及生物活性评价初步

2.1 引言

2.2 化合物设计思路

2.3 目标化合物的合成

2.4 目标化合构型的测定

2.5 生物活性评价初步

2.6 结论

第三章 芳氧基哌嗪类化合物光学异构体的合成新方法的探索

3.1 引言

3.2 β-环糊精催化合成NAF及其光学异构体

3.3 柱层析硅胶催化合成NAF及其光学异构体

3.3 新方法用于合成设计的新型芳氧基哌嗪衍生物

3.4 总结

参考文献

第四章 新型串联反应的设计

4.1 引言

4.2 实验部分

第五章 全文总结

文 献 综 述

1 良性前列腺增生的作用靶标

2 BPH的治疗进展

3 α1-肾上腺素受体拮抗剂

4 选择性α1-肾上腺素受体拮抗剂NAF

5 不对称合成法制备手性仲醇

6 化学不对称合成手性仲醇的概述

7 NAF的合成综述

参考文献：

致谢

发表的文章

声明