新型二氧化硅—脂质递药系统用于口服递送抗肿瘤药物的研究

摘要

脂质体是一种由磷脂双分子层构成的具有类似细胞膜结构的脂质囊泡。脂质体作为药物载体，其双分子层可包载脂溶性药物，内水相可包载水溶性药物，且生物相容性好、生物可降解、具有缓释作用，因此脂质体类递药系统在口服给药方面具有一定的优势。但脂质体制剂稳定性较差，在胃肠道条件下药物容易泄漏，导致生物利用度低。基于此，本论文探索构建一种具有二氧化硅-脂质结构的口服递药系统以提高脂质体制剂的稳定性和药物的生物利用度，并将该口服递药系统用于抗肿瘤的初步研究。
　　本文第一章对表面修饰二氧化硅的含醇脂质体（硅-醇质体）作为口服给药载体的可行性进行了探索。以具有抑瘤活性的姜黄素（难溶性）为模型药物，采用乙醇注入法制备姜黄素醇质体，并通过姜黄素醇质体与正硅酸乙酯(TEOS)发生溶胶凝胶化反应制得姜黄素硅-醇质体。采用透射电镜和红外光谱观察该载药体系的形态结构，结果提示醇质体表面修饰二氧化硅成功且硅-醇质体的形态圆整。制得的姜黄素硅-醇质体平均粒径为(478.5±80.3) nm，多分散系数为0.285±0.042，表观包封率均值为80.77％。
　　采用动态透析法考察姜黄素制剂的体外释药情况。结果表明，与姜黄素醇质体的易沉淀、难释放比较，姜黄素硅-醇质体初步表现为在近人工胃液条件下结构稳定，在近人工肠液条件下两种制剂均稳步释放。以姜黄素混悬液为对照，进行姜黄素醇质体、姜黄素硅-醇质体的大鼠药动学研究。与姜黄素混悬剂及醇质体相比，姜黄素硅-醇质体口服给药的相对生物利用度分别为1185.53％和225.56％。
　　上述研究表明，含醇脂质体表面修饰二氧化硅后可以提高制剂的稳定性，同时促进姜黄素经口服吸收，提高姜黄素的生物利用度，这为口服给药纳米制剂研究提供了新思路。
　　在第一章研究的基础上，本文第二章探索构建一种具有脂质-二氧化硅-脂质复合结构的纳米载体，作为可共载多种药物用于抗肿瘤联合治疗的口服递药系统。以紫杉醇(P-gp底物)和环孢素(P-gp抑制剂)作为模型药物，将紫杉醇硅-脂质体与环孢素脂质体在25℃下按1∶3(v/v)孵育1h即可得到共载药系统。采用透射电镜、激光共聚焦成像与红外光谱观察该共载药系统的形态结构，均提示共载药系统构建成功。共载药系统的平均粒径为(100.2±15.2) nm，多分散系数为0.251±0.018。共载药系统对紫杉醇和环孢素的平均包封率分别为(90.15±2.47)％和(80.64±3.52)％。
　　采用动态透析法考察共载药系统等几种制剂在不同释放介质中的释药情况。在近人工胃液条件下，共载药系统与紫杉醇硅-脂质体对紫杉醇的释放率低，表明硅层对紫杉醇制剂具有保护作用，有利于药物进入肠道吸收;在近人工肠液条件下，初步显示了环孢素先于紫杉醇从共载药系统中释放的序贯释放趋势，从而有利于提高紫杉醇的口服生物利用度。
　　对紫杉醇脂质体、紫杉醇脂质体/环孢素脂质体混合液、共载药系统进行体内药动学研究。结果显示，三种制剂的Cmax分别为163.4，298.1和543.9ng·mL-1，tmax分别为2，2和4h。与紫杉醇脂质体相比，共载药系统的相对生物利用度达405.27％，体现出共载紫杉醇和环孢素联合给药的优势;与单一载药脂质体混合后相比，共载药系统的相对生物利用度达266.7％，说明共载药系统中环孢素与紫杉醇序贯释放比同步给药有一定的优势。
　　体内药效学研究结果显示，共载药系统能显著抑制荷瘤小鼠皮下瘤生长，其纳米载体显示出良好的生物相容性。通过对载体安全性进行评价，结果也表明所构建载体在口服治疗中未显示明显毒性，这为该系统的应用奠定了基础。
　　综上所述，本文构建的新型二氧化硅-脂质口服递药系统较之于普通脂质体，其口服稳定性显著提高;所载药物的生物利用度显著提高;抑瘤效果显著提高;同时该递药系统毒性较低。因此，该递药系统具有进一步研究和应用于肿瘤及其他重大疾病联合治疗的潜在价值。

目录

声明

摘要

文献综述

引言

第一章 表面修饰二氧化硅的含醇脂质体的制备及评价

第一节 硅-醇质体的制备及体外评价

1．1 仪器与材料

1．2 实验方法

1．3 实验结果

第二节 硅-醇质体的体内药动学评价

2．1 仪器与材料

2．2 实验方法

2．3 实验结果

第三节 讨论与小结

3．1 讨论

3．2 小结

第二章 二氧化硅-脂质型共载药系统制备和表征及其经口服抗肿瘤研究

第一节 共载药系统的制剂学研究

1．1 仪器与材料

1．2 实验方法

1．3 实验结果

第二节 共载药系统的体外评价

2．1 仪器与材料

2．2 实验方法

2．3 实验结果

第三节 共载药系统的体内药动学评价

3．1 仪器与材料

3．2 实验方法

3．3 实验结果

第四节 共载药系统的体内药效学与载体安全性评价

4．1 仪器与材料

4．2 实验方法

4．3 实验结果

第五节 讨论与小结

5．1 讨论

5．2 小结

全文总结

参考文献

英文缩略语注释

致谢

在校期间科研成果