青春期重复使用非典型抗精神病药对SD大鼠药物敏感性及心理功能的短期和长期影响

摘要

青春期是多种严重精神障碍的症状开始出现的时期。在临床实践中，主要使用抗精神病药物来治疗精神疾病。由于近几十年来在儿童和青少年的治疗中，抗精神病药物的使用出现了急剧增加，并且多数使用的是非典型抗精神病药物。因此，考察非典型抗精神病药物治疗对青春期患者心理行为功能和药物敏感性的短期和长期影响具有重要的现实意义。和其它许多精神药品一样，重复使用抗精神病药物通常会引发多种临床相关的行为敏化或耐受作用。并且成年动物中的抗精神病药敏化和耐受现象也是新近才被验证的。研究者们使用对抗精神病功效具有高预测效度的啮齿类动物模型——条件回避反应模型进行测试，已经发现在成年大鼠中重复注射非典型抗精神病药可以在药物激发测试中引起两种不同的行为反应模式（比如奥氮平敏化和氯氮平耐受）。在这个模型中一个药物对于条件回避行为的选择性抑制代表了该药物的抗精神病作用，因为已有研究者发现抗精神病药抑制条件回避行为的能力与其临床功效密切相关。基于这些发现，本论文提出了三大研究问题:(1)青春期重复使用非典型抗精神病药对大鼠药物敏感性及心理功能有怎样的短期影响;(2)青春期重复使用非典型抗精神病药对大鼠药物敏感性及心理功能有怎样的长期影响;(3)青春期重复使用非典型抗精神病药引起的长期作用是否具有普遍性。
　　研究一包含了两个实验，我们考察在条件回避反应模型中给青春期大鼠重复用药，是否可以产生和先前在成年大鼠中发现的一致结果，即奥氮平的敏化和氯氮平的耐受现象。首先在条件回避反应模型中给雄性青春期SD(Sprague-Dawley)大鼠（日龄为43-47天）连续五天重复注射奥氮平（1.0或者2.0毫克/千克剂量，皮下注射）或者氯氮平（10或者20毫克/千克剂量，皮下注射）并测试。随后在日龄约为50天时给青春期大鼠分别注射更低剂量的奥氮平（0.5毫克/千克，皮下）或者氯氮平（5.0毫克/千克，皮下）进行药物激发测试，以评估奥氮平敏感化或氧氮平耐受性的表达情况。结果发现，在0.5毫克/千克奥氮平激发测试时，先前注射过奥氮平的大鼠比起先前经历对照条件的大鼠，对于条件回避行为产生了更强的抑制效果，意味着敏化现象的出现。然而在5.0毫克/千克氯氮平激发测试时，先前注射过氯氮平的大鼠比起先前经历对照条件的大鼠，对于条件回避行为产生了更弱的抑制效果，意味着出现了耐受现象。青春期大鼠的22千赫兹超声波发声并没有受到先前青春期重复给药的影响。这两个实验的结果提示我们，青春期重复使用非典型抗精神病药物能够引起其短期内的抗精神病作用改变。
　　在研究二中，我们在条件回避反应模型中使用了一个稍作修改的范式，目的是考察青春期中诱发的奥氮平敏感化和氯氮平耐受性现象可以在多大程度上持续至成年。首先在条件回避反应模型中给雄性青春期SD大鼠（日龄为43-47天）连续五天重复注射非典型抗精神病药物并测试，具体的药物剂量和给药方式与研究一相同。随后在动物发育至成熟到成年后（日龄为76和92天），给它们分别注射较低剂量的奥氮平（0.5毫克/千克，皮下）或者氯氮平（5.0毫克/千克，皮下）进行药物激发测试，以评估奥氮平敏感化或氯氮平耐受性的表达情况。结果发现，在0.5毫克/千克奥氮平激发测试时，成年后的两个时间点上（日龄76和92天）均可检测到奥氮平的敏化作用。与这一结果形成对比，在5.0毫克/千克氯氮平激发测试时，仅在日龄76天的试次间穿梭反应指标上检测到了氯氮平的耐受作用。成年大鼠的22千赫兹超声波发声和前脉冲抑制水平均没有受到青春期药物处理的影响。这些发现给我们提供了直接证据，表明青春期重复使用非典型抗精神病药物能够引起其特定于抗精神病作用的长期改变。
　　在研究三中，我们考察了青春期内的短时利培酮处理是如何影响动物成年后对利培酮、奥氮平和氯氮平的反应的。在实验五中，首先在条件回避反应模型中给雄性青春期SD大鼠（日龄为40-44天）连续五天重复注射利培酮（0.5或者1.0毫克/千克剂量，皮下）并测试。当动物成年后（约为日龄80天），给它们全部注射更低剂量的利培酮（0.3毫克/千克，皮下）进行药物激发测试，目的是评估它们对利培酮再暴露的敏感性变化。结果发现，在0.3毫克/千克利培酮激发测试时，先前注射过利培酮的大鼠比起先前经历对照条件的大鼠，表现出更少的回避反应次数（更强的抑制效果），即敏化现象的出现。基于利培酮可以引起对自身的长期行为敏感性增强这一发现，我们在实验六中关注抗精神病药敏感性变化在不同种类药物中的迁移效应，考察青春期内的短时利培酮处理对成年个体换药后的药物敏感性的影响，实验中具体更换药物至奥氮平和氯氮平。实验六中，首先在条件回避反应模型中给雄性青春期SD大鼠（日龄为40-44天）连续五天重复注射利培酮（1.0毫克/千克剂量，皮下）或者无菌水（皮下）并测试。当动物成年后（日龄80-84天），给它们转换成奥氮平（0.5毫克/千克剂量，皮下）、氯氮平（5.0毫克/千克剂量，皮下）或者对照处理条件并连续测试5天。结果发现，在0.5毫克/千克奥氮平激发测试时，先前注射过利培酮的成年大鼠比起先前经历对照条件的成年大鼠，表现出对于条件回避行为显著增强的抑制效果，意味着利培酮诱发了个体对奥氮平的行为敏感性增强。与这一结果形成对比，在5.0毫克/千克氯氮平激发测试时，先前注射过利培酮的成年大鼠比起先前经历对照条件的成年大鼠，表现出显著多的条件回避行为（更弱的抑制效果），意味着利培酮诱发了个体对氯氮平的行为敏感性减弱。研究三的两个实验中在个体成年期，无论是前脉冲抑制水平和/或恐惧诱发的22千赫兹超声波发声指标，经检测均未受到青春期利培酮处理的影响而改变。这些发现提示，青春期重复使用非典型抗精神病药物引起的长期行为敏感性的改变现象，具有潜在普适性，并且这种改变可以从一种药物传递给另一种药物。
　　综上所述，所有这些发现提示，青春期重复使用非典型抗精神病药可以引起药物抗精神病效应的短期和长期改变，尤其是这种长期的改变可以跨越大脑成熟的过程而从青春期持续到成年期。此外，这种行为敏感性的长期改变在非典型抗精神病药物中是一个普遍存在的现象。

目录

声明

摘要

第1章 文献综述

1．1 抗精神病药的应用与作用机制简介

1．2 条件回避反应模型

1．3 关注青春期的原因及目前研究现状

第2章 问题提出与研究方案

2．1 问题提出

2．2 研究方案

2．3 研究意义

2．3．1 理论意义

2．3．2 应用意义

2．4 研究创新之处

第3章 研究一 奥氮平和氯氮平重复作用于青春期SD大鼠的短期药效

3．1 实验一 在青春期测评奥氮平的短期药效

3．1．1 研究目的

3．1．2 研究方法

3．1．3 实验结果

3．2 实验二 在青春期测评氯氮平的短期药效

3．2．1 研究目的

3．2．2 研究方法

3．2．3 实验结果

3．3 讨论

3．4 结论

第4章 研究二 奥氮平和氯氮平作用于青春期SD大鼠的长期药效

4．1 实验三 在青春期重复注射奥氮平并在成年期测评药效

4．1．1 研究目的

4．1．2 研究方法

4．1．3 实验结果

4．2 实验四 在青春期重复注射氯氮平并在成年期测评药效

4．2．1 研究目的

4．2．2 研究方法

4．2．3 实验结果

4．3 讨论

4．4 结论

第5章 研究三 非典型抗精神病药长期敏感性改变的潜在普适性及交叉敏感化现象

5．1 实验五 在青春期重复注射利培酮并在成年后测评药效

5．1．1 研究目的

5．1．2 研究方法

5．1．3 实验结果

5．2 实验六 在青春期重复注射利培酮，成年后测评其对于奥氮平和氯氮平处理的反应

5．2．1 研究目的

5．2．2 研究方法

5．2．3 实验结果

5．3 讨论

5．3．1 实验五的讨论

5．3．2 实验六的讨论

5．4 结论

第6章 总讨论与结论

6．1 总讨论

6．1．1 青春期重复使用非典型抗精神病药物的短期影响

6．1．2 青春期重复使用非典型抗精神病药物的长期影响

6．1．3 青春期重复使用非典型抗精神病药物能引发长期作用的普适性及其特点

6．2 总结论

6．3 本研究存在的问题及其对未来研究的启发

参考文献

后记

科研成果