心室辅助装置治疗儿童终末期心衰的临床疗效分析和心衰继发肺动脉高压的治疗及相关机制的实验研究

摘要

背景
　　 对于患有终末期心力衰竭(congestive heart failure, CHF)的患者，心脏移植是最有效的临床治疗措施。为了给患有终末期心脏病的患儿提供有效的循环支持，心室辅助装置目前已经常规应用于终末期心衰儿童的临床治疗，主要作为患儿接受心脏移植前的辅助桥梁，也有少部分患者心脏功能获得完全恢复而顺利脱离心室辅助装置支持，并不需再接受心脏移植。少部分成人型心室辅助装置可以应用于年龄偏大的青少年患者，但他们不能为体重低于20公斤的小儿提供循环辅助。机械泵体大小及输出量与患儿体型不匹配可增加出血、血栓形成以及中风等严重并发症的发生率，因而逐渐引起心血管医师的广泛关注。此外，在患儿有限的胸腔内置入多根成人心室辅助装置管道不但增加手术难度，也使术后风险明显增加。
　　 目前，儿童型心室辅助装置在终末期心衰患儿中的应用及临床经验相对匮乏，既往心室辅助装置在儿童中应用的相关报道主要基于成人型心室辅助装置或者病例量较小的儿童型心室辅助装置的临床应用。此外，目前应用于临床的心室辅助装置适应证并不适用于终末期心衰患儿，因为这些经典的VAD 适应证标准均是基于成人患者而设定的。
　　 此外，尽管心室辅助装置技术发展迅速、临床经验逐渐积累和丰富，但仍然有相当一部分病人在置入左心辅助装置之后发生严重的右心衰竭，因而严重影响患者的术后预后。对于这类患者，在抗右心衰竭药物治疗无效的情况下，须考虑置入右心辅助装置以辅助功能衰竭的右心室有效泵血。然而，即使处理及时，这部分患者的死亡率仍然明显高于其他患者。既往的研究表明，手术时即置入双心室辅助装置的治疗效果要明显优于置入左心辅助装置之后因右心功能衰竭而转为双心室辅助循环。因此，在手术前准确判断患者是否需要双心室辅助支持对患者的术后预后至关重要。在许多成人研究中，与LVAD 置入术后发生右心功能衰竭的术前风险因素已经明确。然而，在小儿受者中与LVAD 置入术后发生右心功能衰竭的相关风险因素目前仍不清楚。
　　 肺动脉高压是导致心衰患者预后恶化甚至死亡的主要因素之一。然而，迄今为止，由左心疾患引起的肺动脉高压的病理生理学机制尚不清楚，临床上仍然缺乏针对继发于左心疾患的肺动脉高压的有效治疗措施。在前期的研究中，我们发现在心衰导致的肺动脉高压大鼠模型(升主动脉缩窄大鼠模型)肺内肥大细胞相关基因的转录、表达明显上调；并发现在肺小血管周围存在有肥大细胞的大量聚集。进一步的研究发现，相对于对照组的慢性左心衰野生型大鼠，肥大细胞缺陷大鼠(Ws/Ws大鼠)或接受肥大细胞稳定剂酮替芬预防性干预的心衰大鼠的肺动脉压力、肺血管变构、右心室肥厚等明显缓解，因而进一步提示肥大细胞在左心疾患导致的肺动脉高压进程中发挥重要作用。然而，针对肥大细胞的治疗策略对肺动脉高压进程的影响还有待进一步的研究明确。因此，在第一部分的研究中，我们回顾性分析了柏林心脏中心儿童心室辅助的临床经验，并研究了与患儿术后生存相关的术前风险因素；在第二部分的研究中，我们进一步探寻心室辅助装置置入后严重右心衰竭需双心室辅助的术前风险因素；在第三部分研究中，我们构建了心源性和非心源性肺动脉高压大鼠模型，观察针对肥大细胞的酮替芬治疗干预对肺动脉高压进程的影响，并探寻可能的分子机制。
　　 目的
　　 1.总结近十年来柏林心脏中心应用长期心室辅助装置治疗终末期心衰患儿的临床经验；
　　 2.探寻与患儿术后生存相关的术前风险因素；
　　 3.进一步研究心室辅助装置置入后严重右心衰竭需双心室辅助的术前风险因素；
　　 4.构建心功能衰竭和野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠模型，评估酮替芬治疗干预对肺动脉高压的影响，并探寻可能的分子机制。
　　 方法
　　 1.从1999年1月到2009年12月，共73名终末期心衰患儿在柏林心脏中心接受柏林心EXCOR 心室辅助装置置入手术。我们通过病历收集相关临床数据以进行回顾性分析。主要收集的临床数据包括：1、患者基本情况：性别、年龄、体表面积、身高、体重、体重指数、体温、血氧饱和度、心衰病因、既往心脏手术史、其他疾患史、心室辅助类型(单心室/双心室)、手术时间；2、术前心衰治疗情况：术前心肺复苏、静脉用药(强心药、血管加压药、血管扩张药、利尿药、抗心律失常药)、术前短期循环辅助装置的应用；3、术前血流动力学指标：体循环血压(收缩压、舒张压、平均血压)、心率、节律、中心静脉压、肺动脉压力(收缩压、舒张压、平均血压)、肺毛细血管楔压、心输出量、心脏指数；4、实验室检查指标：血钠浓度、血钾浓度、血糖浓度、血红蛋白、白细胞计数、红细胞比容、血小板计数、国际标准化比值、部分凝血酶原时间、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶、肌酸激酶-MB、谷氨酰胺、总胆红素、白蛋白浓度、总蛋白浓度、血尿素氮浓度、血肌酐浓度、C-反应蛋白浓度；5、临床指标：机械通气时间、重症监护时间、柏林心EXCOR 心室辅助支持时间、柏林心EXCOR心室辅助装置脱机原因、患者死亡原因、移植后生存情况、术后并发症。
　　 2.为了探寻预测双心室辅助需求的术前指标，我们收集了双心室辅助组和单纯左心室辅助组患儿术前的一般情况、实验室检查、血流动力学检查指标，并采用单因素分析和多因素Logistic 回归分析比较两组患者之间的差异。
　　 3.成功构建了心功能衰竭(升主动脉缩窄)和野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠模型；继发于心衰的肺动脉高压大鼠在手术后5周接受酮替芬治疗，而野百合碱肺动脉高压组则在野百合碱注射后3周接受酮替芬治疗。血流动力学、组织病理学以及分子生物学检测分别在手术后第9周以及野百合碱注射后5周进行。
　　 结果
　　 1.心室辅助装置治疗儿童终末期心衰的临床分析
　　 (1)在本部分研究中，导致终末期心衰的病因主要包括复杂先天性心脏病(28％)和非先天性心脏病(包含心肌病等，72％)。接受心室辅助装置置入时，患儿的平均年龄为4岁(范围：12天至17岁)，平均循环辅助的时间为59天(范围1到432天)。33名患者顺利过渡接受心脏移植，14名患儿心脏功能完全恢复后顺利脱机，2名患者在随访期结束时，仍在接受心室辅助支持；另外的24名患者在接受心室辅助期间死亡。术后30天和1年生存率分别为80.3％和55.5％。56名患者被列入移植名单，其中77％的患儿在接受心室辅助装置支持期间存活。对于体表面积小于1.2m2的接受心室辅助支持的患儿，其术后生存率及并发症发生率与体表面积较大的青少年没有统计学差别；除了在体表面积小的患儿中，术后脑血管事件的发生率较高。患有复杂先天性心脏病的患儿的术后生存率较非先天性心脏病患者差。(2) 经多因素logistic 回归分析发现，先天性心脏病和中心静脉压高于17mmHg是柏林心EXCOR 心室辅助装置置入后患儿预后的相关风险因素。对于不伴有这2种风险因素的患者，其术后30天和1年生存率分别为92.2％±4.4％和75.9％±8.3％，而对于伴有风险因素的患者，其术后30天和1年生存率分别为75.9％±8.3％和29.7％±10.4％。不伴风险因素的患者的术后预后要明显好于具有风险因素的患儿。值得注意的是，在本研究中，年龄及年龄相关的因素与柏林心EXCOR 儿童型心室辅助装置置入后患儿预后无明显相关性，进一步表明柏林心EXCOR 儿童型心室辅助装置可以为小儿和青少年终末期心衰患者提供非常有效的循环支持。(3) 接受双心室辅助的患者，其术后死亡率明显高于接受单心室辅助的患者(p=0.04)。经多因素logistic 回归分析发现，术前使用米力农可以明显降低双心室辅助装置置入的需求(比值比0.19, 95％ 可信区间0.05-0.7, p=0.01)。此外，接受术前米力农治疗的患儿术后生存率显著高于未接受米力农治疗的患儿。
　　 2.心衰继发肺动脉高压的治疗及相关机制的实验研究
　　 无论是心功能衰竭(升主动脉缩窄)和野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠模型中，酮替芬治疗组和未接受酮替芬干预的大鼠在肺动脉压力、肺循环阻力、肺血管变构等方面无明显的差异。酮替芬治疗显著降低大鼠肺内肥大细胞的数量、肥大细胞脱颗粒的比率、以及肥大细胞相关蛋白的表达。
　　 结论
　　 1.柏林心EXCOR 儿童型心室辅助装置可以为患有终末期心衰的婴幼儿和青少年提供有效而稳定的循环支持，临床治疗效果良好，患儿术后预后与成年心室辅助受者的预后无明显差异；伴有复杂先天性心脏病患儿的预后明显较差；在我们的研究中，出血、栓塞等并发症的发生率相对较高(尤其是在体表面积较小的小儿受者当中)，说明术后抗凝仍然是儿童心室辅助装置临床应用的重点和难点，儿童接受心室辅助装置置入术后的合理抗凝治疗方案是临床亟待解决的问题。多因素logistic 回归分析发现，先天性心脏病和右心功能衰竭（中心静脉压高于17mmHg）是柏林心EXCOR 心室辅助装置置入后患儿预后的主要风险因素。进一步的研究发现，高风险患者(至少伴有其中1项风险因素)的术后生存率明显较低风险患儿(不伴有风险因素)差。接受单心室辅助支持的患者的术后预后明显优于接受双心室辅助的患儿。多因素Logistic 回归分析发现，术前米力农治疗可以明显降低终末期心衰患儿中双心室辅助装置的使用几率。术前使用米力农可改善心室辅助装置置入术后患儿的生存率。
　　 2.我们的实验研究发现，通过酮替芬治疗可明显抑制肥大细胞脱颗粒及相关蛋白的表达，但并不能阻止或者逆转心衰继发肺动脉高压的进展；肥大细胞在肺动脉高压发生的早期发挥重要作用，但在肺动脉脉高压进展后期似乎并未扮演关键角色。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：缩略语索引

声明

前言

第一部分心室辅助装置治疗儿童终末期心衰的临床疗效评价

第二部分心室辅助装置置入术后患儿右心功能不全的术前风险因素分析

第三部分心衰继发肺动脉高压的治疗及相关机制的实验研究

全文结论

致谢

参考文献

文献综述 移植治疗终末期肺动脉高压

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