奎宁生物碱类手性配体的合成及其催化不对称Darzens反应和Biginelli反应的研究

摘要

不对称催化反应的发现与发展是20世纪化学界乃至整个自然科学领域取得的重要成就之一。迄今为止,能完成最好的不对称合成反应,无疑应首推自然界中的酶。发展像酶催化体系一样有效的化学催化剂是对有机化学家的挑战,在这一挑战过程中,近年来一些手性有机催化剂获得了突破性的发展。奎宁等生物碱衍生物是这众多的有机小分子手性催化剂中备受关注的一个小分子催化体系,该类生物碱衍生物由于具备多个手性中心、刚性的构型、亲脂和亲水基团、特殊电子效应方面的特征以及分子骨架的复杂性等特点在催化不对称合成反应中具有很大的潜力,从而为工业规模的不对称催化合成手性物质注入了新的生命力。
　　在不对称催化合成领域中,构建有效的新配体是不对称催化研究可持续发展的核心部分。我们在利用已有的文献资料分析奎宁碱衍生物骨架特性以及其催化应用的基础之上,我们设计合成了一系列手性奎宁碱季铵盐和9-氨基奎宁及其酰胺衍生物,并分别考察其催化不对称Darzens反应和Biginelli反应。
　　本论文的研究工作主要包括以下两方面:
　　1、以奎宁碱为原料,合成了11种N-取代奎宁季铵盐,以考察催化剂结构中的空间位阻效应和电负性因素调节为切入点,主要将其应用于不对称相转移催化α-氯代苯乙酮和苯甲醛的Darzens缩合反应中,并考察其不对称催化性能。进一步分析该系列季铵盐的结构、不同的溶剂、不同的碱催化剂对不对称诱导作用的影响。在优化的条件中,这类催化剂对Darzens有中等的催化活性(化学产率有49％和对映选择性达46%ee值)。该组实验的数据为我们以后设计合成该类型手性季铵盐相转移催化剂提供了清晰的思路。
　　2、把奎宁生物碱的C-9位上的羟基经过三步反应变成氨基,并在氨基官能团基础上设计合成了酰胺类和脲类两大类共10个奎宁碱衍生的仲胺类手性催化剂,主要将其应用在催化不对称Biginelli反应中。实验表明,在金属路易斯酸氯化镧助催化下,并在优化反应条件下,以苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和尿(或硫脲)为原料发生Biginelli反应生成,R-构型二氢吡啶-2-酮类产物,其中配体9-氨基奎宁催化效果最好,化学产率有80%,光学产率有76%ee值。
　　研究结果表明:我们所设计合成的这两类奎宁生物碱衍生物的手性催化剂能分别催化不对称Darzens反应和Biginelli反应,并能获得中等的催化活性,并从机理上初步探索了手性催化剂空间结构对催化活性的影响。这两类催化剂原料易得,合成简便、成本低廉和用量少,相应的催化产物具有很重要的实用价值。该课题为进一步开发新型手性奎宁衍生物催化剂并研究其催化不对称Darzens反应和Biginelli反应的催化性能提供一定的参考。

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第一章 奎宁生物碱类手性配体的合成及其催化不对称Darzens反应和Biginelli反应的研究

1.1 奎宁生物碱的结构特征及可供修饰的反应特点

1.2手性催化剂与配体在催化不对称反应的应用

1.3 总结

第二章 课题的提出与设计

2.1 奎宁生物碱类手性配体及其合成方法设计

2.2 奎宁生物碱类手性配体催化性能考察

第三章 催化不对称Darzens反应和Biginelli反应结果与讨论

3.1 奎宁类季铵盐催化不对称Darzens反应结果与讨论

3.2 9-氨基奎宁及其取代氨基催化不对称Biginelli反应结果与讨论

第四章 实验部分

4.1仪器及试剂

4.2 试剂的无水处理

4.3 奎宁衍生季铵盐催化不对称Drazens反应

4.4 9-氨基奎宁及其衍生物催化不对称Biginelli反应实验部分

全文总结

参考文献

附录1 与论文相关的缩略语

附录2 相关化合物的图谱

攻读硕士学位期间科研成果

致谢