氯雷他定制剂在多pH溶出介质中的溶出行为研究

摘要

氯雷他定(loratadine，LTD)是H1受体拮抗剂，作为第二代抗组胺药，loratadine选择性拮抗外周组胺H1受体，对中枢神经系统的H1受体亲和力弱，副作用小，是美国先灵葆雅(Schering-Plough)公司开发的非镇静性长效抗组胺药。主要用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、搔痒性皮肤病以及其他过敏性皮肤病。近年来关于LTD临床不良反应的报道日益引起关注。有证据表明能引起一定的心脏毒副作用，如心律不齐、心搏骤停、室性纤颤、Q-T间期延长、室上性心动过速、尖端扭转型心律不齐和心房纤颤等。也有报道指出LTD能引起全身性骨关节疼痛、继发性粒细胞缺乏症、视神经炎、过敏性休克、肝功能异常等其他一些严重反应。因此，对LTD的质量控制一直是相关国家药监部门的重大任务之一。
　　 我国于2002年开始仿制LTD口服制剂，包括普通片、薄膜衣片、分散片、口腔崩解片、泡腾片和少量胶囊剂、颗粒剂和糖浆剂，其产量逐年增加。但是，其产品质量究竟如何，一直是人们关注的焦点。溶出度试验是难溶性药物LTD质量控制中的重要指标，而不同pH条件下溶出曲线的测定和比较则是科学建立该指标的重要前提和保障。我们在国家药监部门的支持下，于2009年开始对国内诸多厂家LTD产品及其质量标准进行了系统比较研究和检验分析，并在此基础上深入研究了LTD在多pH溶出介质中溶出曲线特征，以期为国家制定统一的LTD质量控制标准提供科学依据。
　　 主要研究结果如下：
　　 1.本项目抽验41家LTD生产企业的产品共299批，分别共执行41个质量标准。299批样品按照各自的法定标准进行全检(含溶出度项目)，结果均符合规定。提示氯雷他定片与氯雷他定胶囊的现行质量标准基本可行，对产品的质量基本可控。
　　 2.现行的LTD质量标准数量太多，内容杂乱有缺陷、溶出度条件设定宽松，尽快制定统一、科学合理的质量标准非常必要。
　　 3.探索确立了4种严格合理的不同pH的溶出介质及溶出条件，并研究了33家企业的LTD样品在4种溶出介质中的溶出行为，采用HPLC测定LTD溶出量并进行了HPLC的方法学研究，用美国FDA推荐比较溶出曲线相似性的首选方法-f2相似因子法进行比较。发现了国内品种在不同pH介质中溶出行为与原研药溶出行为的差异分布特点，该特点能较好地提示各厂家制剂工艺的差别和药品内在质量的优劣。
　　 4.绘制了105条溶出曲线，据此比较国内仿制制剂与原研参比制剂的质量差异。结果提示：国内仿制药生产企业的LTD除在酸性介质中溶出行为与原研药基本一致外，在其他三种溶出介质中，绝大多数的仿制制剂均与原研药溶出行为不相似。其中均与参比制剂的溶出行为相似的占12.1％；在一种或两种溶出介质中与参比制剂溶出行为相似的占9.1%；而78.8%国内仿制产品均与参比制剂的溶出行为不相似。由此推测：这些仿制药品对于胃酸缺乏人群的生物利用度是否与原研参比制剂一致值得怀疑。创新点：
　　 1.比较了国内41个LTD生产企业的现行质量标准，发现该药的质量标准混乱，亟待制定国家统一、科学合理的质量标准。
　　 2.确定了4种严格、合理的不同pH的溶出介质及溶出条件。研究了LTD原研参比制剂与仿制制剂在此4种不同pH介质中的溶出行为，并采用HPLC进行溶出量的测定并进行方法学研究。
　　 3.在此基础上，对比研究了国内仿制制剂与原研参比制剂在以上介质中溶出行为上的差异，为下步进行该品种质量标准的提高与统一提供可靠依据。并建议建立我国自己的“药品制剂参比目录”，将此四种溶出介质与溶出条件纳入其中，在今后LTD的药品再注册过程中以此严格把关，进而推动LTD仿制企业对制剂工艺的深入研究，促使该品种制剂生产技术的提高和药品内在品质的提升。