脂肪特异性Seipin敲除导致进行性脂肪缺失

摘要

目的:内质网膜蛋白Seipin基因突变可导致人类脂肪缺失(CGL),并伴有高甘油三酯血症、脂肪肝及胰岛素抵抗.Seipin全身敲除的小鼠表现出和人类CGL相似的表型.由于Seipin广泛表达于全身多种组织,为了研究脂肪组织中Seipin的功能,建立了脂肪特异性Seipin敲除小鼠(aP2-SKO)模型,探讨Seipin在脂肪细胞功能以及脂肪肝、胰岛素抵抗发生中的作用.方法:通过Cre-LoxP技术，以脂肪特异性表达的基因aP2为启动子，建立了aP2-SKO小鼠模型。结果:aP2-SKO小鼠随着年龄的增长，白色脂肪逐渐减少，巨噬细胞浸润逐渐增多，以10月龄最为明显。且形态异常，出现纤维化，脂肪细胞相关基因表达下降，并出现内质网应激。血浆脂联素降低、胰岛素升高。全身胰岛素抵抗主要是由于白脂和肝脏出现胰岛素敏感性的降低。肝脏脂质沉积增加，脂肪酸合成相关基因FAS和SCD1表达升高。在给予Rosi10周后，脂肪和肝脏PPARy下游基因表达明显升高，aP2-SKO小鼠皮下脂肪明显增加，而附翠脂肪没有变化。全身胰岛素敏感性显著改善，血浆脂肪因子水平恢复正常。虽然在PPARy的激活下，肝脏脂质合成增加，但肝脏脂肪酸p氧化也显著提高，总体表现为肝脏脂质沉积的减轻。结论:aP2-SKO小鼠出现进行性脂肪缺失、胰岛素抵抗和脂肪肝，说明脂肪组织的Seipin对于脂肪细胞的功能以及全身的代谢稳态发挥重要作用。Rosi可以部分改善aP2-SKO小鼠出现的脂肪缺失、胰岛素抵抗和脂肪肝。