贝伐单抗联合细胞因子诱导的杀伤细胞对非小细胞肺癌的抑制作用及机制研究

摘要

目的：过继性回输自体细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine-induced killer cells,CIK细胞)是过继性细胞免疫治疗中最广泛的应用方法.CIK细胞可能是影响肿瘤的归巢能力和异常肿瘤微环境的重要因素.研究发现,抗肿瘤血管治疗可抑制肿瘤血管生长,参与调节肿瘤微环境.本研究旨在通过建立相关动物模型,探讨抗血管治疗联合CIK细胞对NSCLC的抑制作用及可能机制,为临床开展贝伐单抗联合CIK治疗提供理论基础. 方法：建立肺腺癌皮下移植瘤模型,随机分为对照组(NS)、贝伐单抗组(BEV)、CIK组、贝伐单抗联合CIK组(BEV+CIK),观察各组肿瘤生长情况.活体荧光显像法观察肿瘤血管形态的改变.流式细胞术和免疫组化观察肿瘤组织中CIK细胞的浸润比例.乏氧探针联合免疫组化检测肿瘤组织乏氧情况. 结果：CIK组肿瘤体积与对照组相比,抑制作用无明显统计学差异.BEV组(647.17±37.35mm3)与NS组相比,有明显抑瘤作用,P＜0.05.而BEV+CIK组较BEV组,抑制作用无明显统计学差异,联合组的协同指数(EA=0.44,EB=0.16,EA+B=0.66,q=1.25)提示贝伐单抗联合CIK细胞具有协同抗肿瘤作用.活体荧光显像实验观察贝伐单抗治疗后的肿瘤血管,较对照组肿瘤血管的直径减小、分布更均匀,形态与结构趋于"正常",且肿瘤组织乏氧面积(9.23±5.5％)较生理盐水对照组(30.7±3.7％)明显减少(P＜0.05),具有统计学差异.贝伐单抗可以促进CIK细胞向肿瘤组织中的浸润.肿瘤组织非乏氧区域的CIK细胞浸润比例明显高于乏氧区域,提示乏氧限制CIK细胞在肿瘤组织中的浸润. 结论：贝伐单抗通过调节NSCLC异常微血管结构,促进结构和功能"正常化",改善肿瘤乏氧微环境,提高CIK细胞在肿瘤组织中的浸润,从而增强其对NSCLC的抑制作用.