肾脏多巴胺受体与高血压

摘要

高血压及其并发症已成为影响人类健康的第一大疾病,但高血压的发生机制尚不明了.尿钠排泄在血压调节中发挥重要的作用,交感神经系统和肾素一血管紧张素系统是调节尿钠排泄的重要系统.既往针对交感神经系统的研究,已开发出以和 受体阻滞剂为代表的两大类降血压药物.广义的交感神经系统不仅包括去甲肾上腺素、肾上腺素,还包括多巴胺和神经肽Y等.多巴胺除可作为去甲肾上腺素、肾上腺素的前体物质外,还可以在机体单独发挥对血压的调控影响.研究发现在肾脏近曲小管多巴胺受体有丰富表达,我们以多巴胺受体的主要受体亚型-D1受体为研究对象,发现D1受体基因敲除小鼠血压增高,伴有尿钠排泄障碍.进一步研究证实刺激D,受体可发挥利尿作用,在盐负荷增加的情况下作用更加明显.高血压大鼠或高血压病人,D1受体介导的尿钠排泄功能丧失.进一步分析其原因，发现D1受体发生了过度磷酸化;由于多巴胺受体磷酸化水平增加，影响了其与G蛋白效应物复合体的偶联程度。G蛋白偶联受体激酶(GRK)可调节多巴胺受体的磷酸化，高血压状态下GRK4活性增加是多巴胺受体功能障碍的原因，该结论不仅得到了细胞学、转基因小鼠结果的支持，也得到了人群结果的支持，高血压患者GRK4变异体的数目明显增加，以GRK4变异体作为预测因子对于高血压(尤其对于盐敏感性高血压)具有很高的预测价值。以多巴胺D，受体为研发靶点己经研发出以Fenoldopam为代表的降血压药物，对多巴胺其它受体以及GRK4的研究有望对高血压发病的预测、诊断和治疗亦带来新的希望。