CYP3A活性、表达的提高及OATP2摄取的增强共同导致辛伐他汀及辛伐他汀酸在2型糖尿病大鼠中暴露量的降低

摘要

目的:研究辛伐他汀及辛伐他汀酸在2型糖尿病大鼠中的药动学改变。方法:2型糖尿病大鼠模型由4周高脂饮食及腹腔注射STZ诱导而成.分别灌胃给药(辛伐他汀20mg/kg)及静脉给药(辛伐他汀2mg/kg)至正常组、高脂饮食组及糖尿病组大鼠,研究各组口服及静注辛伐他汀后,辛伐他汀及辛伐他汀酸在2型糖尿病大鼠中的药动学改变.进一步研究肝细胞对辛伐他汀的摄取及辛伐他汀在肝微粒体中的代谢.将肝微粒体与CYP3A特异性底物咪达唑仑温孵,通过测定1-羟基咪达唑仑的浓度来评价各组肝微粒体CYP3A的活性.肝脏中CYP3A,OATP2,MRP2及BCRP的mRNA含量通过QT-PCR进行测定.结果:口服及静注辛伐他汀后,糖尿病大鼠中辛伐他汀及辛伐他汀酸的AUC显著降低,提示辛伐他汀及辛伐他汀酸在糖尿病状态下代谢加快.同时辛伐他汀及咪达唑仑在糖尿病大鼠微粒体中温孵时,代谢也明显加快.肝脏CYP3A mRNA在糖尿病大鼠中显著上调.这些实验结果表明肝脏CYP3A表达及活性的增强导致了糖尿病状态下辛伐他汀及辛伐他汀酸代谢的加快.2型糖尿病下肝细胞对辛伐他汀的摄取同时也显著增强.QT-PCR结果显示糖尿病大鼠的肝脏OATP2mRNA的表达有升高的趋势,这也许是肝细胞摄取增强的原因.相反,2型糖尿病抑制了肝脏MRP2及BCRP的表达.结论:辛伐他汀及辛伐他汀酸在2型糖尿病大鼠中代谢增强,而这可能部分是因为CYP3A活性、表达的提高及OATP2摄取的增强.