异源血红蛋白对Beagle犬静脉注射1个月毒性试验研究

摘要

目的:观察Beagle犬多次静脉给予异源血红蛋白注射液产生的毒性反应及其严重程度,主要的毒性靶器官,为产品筛选提供参考. 方法:24条Beagle犬随机分为4组,每组6条,雌雄各半,A组、B组、C组、D组分别给予不同工艺药物原液a、b、c、d,剂量均为500mg/kg,给药速率为5mL/kg/hr,每周给药1次,一共给药4次,每次按动物体重调整给药量.第一次给药前当天、药后2小时及药后24小时检查动物血压,试验期间每天、给药前及每次给药后1、2、4、8小时各观察一次动物一般状况,第一次给药前当天及剖检前当天采集晨尿进行尿常规检查,第一次、第三次、第四次的给药前及剖检前当天检查血液常规、血液生化、凝血功能,如给药过程中动物出现严重不良反应,立即停止给药,并在停药后2小时额外采集动物血样,用于血液常规、血液血生化及凝血功能检查.试验期间如发现动物死亡或处于濒死状态(麻醉后进行安乐死),立刻进行病理剖检,并固定脏器,进行病理组织学检查.存活动物于试验期的第29天进行病理剖检,并对各脏器称重、固定及组织病理学检查. 结果:在一般观察方面，各组动物在4次给药中，动物均出现流涎，药后均出现不同程度的稀便、软便。第3次和第4次给药，各组部分动物出现呕吐、四肢无力等症状，A组累计2例动物昏迷停药，B组累计4例昏迷停药、1例死亡，C组2例昏迷停药、1例死亡，D组l例昏迷后恢复较快并未停药。 结论:异源血红蛋白对Beagle犬静脉注射1个月，药物a、b、c、d引起动物的APTT、PT、TT出现明显延长，ALT、AST、ALP、CK、LDH、TBIL、GGT，并引起胃肠道、肝脏、肺脏、肾脏、脾脏、心脏的损伤，判断此4个不同工艺的药物对Beagle犬毒性靶器官可能是胃肠道、肝脏、肺脏、肾脏、脾脏、心脏、神经系统，且引起毒性最大的是药物b、药物c，毒性最轻的是药物d。