KRAS12,13密码子和BRAFV600E突变在结直肠癌前期病变中的分布及其生物学意义

摘要

背景：Kras和Braf突变激活MAPK(mitogen-activated protein kinase)通路,促进结直肠癌前期病变的恶性转化,是"腺瘤-结直肠腺癌"通路中的一个重要分子事件.研究结直肠癌前病变Kras和Braf的突变状况,可能提示结直肠癌早期分子变化. 方法：临床病例和标本类型：分析浙二医院结直肠癌前期病变临床和病理特征4302例,随机挑选其中2011年1月至2014年10月间结直肠腺瘤肠镜活检标本石蜡组织495例,分析KRAS密码子12,13和BRAFV600E的突变状况. 结果：在495例被挑选的结直肠癌前期病变中，KRAS突变的143例，占28.9 %。这143例KRAS突变的癌前期病变里，男性93 (93/311，29.9%)例，女性50 (50/184，27.1 %)例。位于左半结肠的97(97/349，28%)例，位于右半结肠的46(46/149，30.9%)例。增生性息肉20(20/65，30.8%)例，低级别上皮内瘤变85(85/339，25.1 %)例，高级别上皮内瘤变38(38/93，40.8%)例。在85例突变的低级别上皮内瘤变中，管状腺瘤24（24/155，15.5%）例，管状绒毛状腺瘤46(46/123，37.4%)例，锯齿状腺瘤12(12/52，23.1%)例，绒毛状腺瘤3(3/7)例。 143例KRAS突变的腺瘤中，101例(70.6%)为12密码子单碱基突变，30例(21%)为13密码子单碱基突变，12例(8.4%)为不同碱基的同时突变或者同一个碱基两个以上的突变。总共155个突变中，97例(62.6%)为移码突变（transition mulation），50例(37.4%)为颠换突变（lransversion mulation)。最常见的突变是G12D(CGT-CAT)，该突变类型占所有突变的43.4%。 总共77例癌前期病变被发现有BRAFV600E突变，其中45例为男性，32例为女性。18例(18/149，12.1%)位于右半结肠，59(59/346，17.1%)位于左半结肠。24例为增生性息肉，48例为低级别上皮内瘤变，5例为高级别上皮内瘤变。在BRAF突变的低级别上皮内瘤变中，10例为管状绒毛状腺瘤，8例为管状腺瘤，26例(26/52,50%)为锯齿状腺瘤，4例为绒毛状腺瘤。 结论：KRAS突变更常见于具有绒毛状结构的腺瘤和高级别上皮内瘤变：BRAF突变与锯齿状腺瘤和增生性息肉有关；很多增生性息肉在形态学上可能没有不典型增生，但是在分子水平，可能已经有恶变的潜能；KRAS和BRAF参与了腺瘤-腺癌通路的两条不同路。