一个新的原癌基因编码的四次穿膜蛋白质LAPTM4β——肿瘤治疗中的新靶标

摘要

LAPTM4β(lysosome-associated protein transmembrane 4 beta)是本室近年发现并克隆的一个新的原癌基因.编码两个功能相互拮抗的蛋白质:LAPTM4β-35和LAPTM4β-24.LAPTM4β-35在来自于单层柱状上皮的恶性肿瘤,如人肝癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、结肠癌等表达上调.Northern及Western Blot分析分别在mRNA及蛋白质水平证明LAPTM4β在绝大多数人肝癌组织显著高表达,其表达上调的幅度与分化状态负相关.转染实验证明,LAPTM4β-35过表达促进细胞的恶性转化,包括增殖加速、失控,成瘤,迁移及侵袭增强;而LAPTM4β-24过表达的细胞则丧失克隆形成能力并走向凋亡.提示阻遏LAPTM4β-35的表达和上调LAPTM4β-24的表达对某些肿瘤可以作为基因治疗的目标.LAPTM4β-35过表达还可活化其他原癌基因,例如早期即刻反应基因,c-myc、c-fos、c-jun;并上调这些基因编码的转录因子调控的增殖调节蛋白,如cyclin D1和cyclin E.再者,LAPTM4β-35在肝癌细胞存在于质膜、胞内体及溶酶体,并且是细胞增殖调控信号分子的一个组装平台:LAPTM4β-35可与EGF受体及细胞外基质成分层粘连蛋白的α6β1整合素受体相结合,参与EGF及层粘连蛋白基质所启动的信号转导,并涉及PI3K-AKT,FAK-MAPK等信号途径,指明明增殖相关的信号分子的受体可在质膜中通过LAPTM4β蛋白而整合.同时提示LAPTM4β-35参与的上述信号转导途径可能成为抗肿瘤药物设计的靶标.此外,针对LAPTM4β第二胞外区表位的抗体,LAPTM4β-EC2-pAb,可显著抑制肝癌细胞系的增殖.指明针对该表位的人源化单链抗体作为抗肿瘤药物的可能性.总之,LAPTM4β的发现、克隆和功能研究为针对肝癌的基因治疗、药物设计和抗体治疗开拓了新的途径.