酪氨酸磷酸酶Shp2在肺上皮损伤及炎症调控研究进展

摘要

磷酸化是蛋白翻译后修饰的主要方式之一,是由一组蛋白激酶与磷酸酶行使可逆酶促反应的过程,也是细胞信号传递最重要的调控方式.Shp2是一种非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶,广泛参与细胞新陈代谢与炎症调控.磷酸酶Shp2在肺泡上皮、肺癌均有高表达,同时肺损伤及炎症反应均能显著上调Shp2蛋白表达.近年来通过基因敲除小鼠结合肺损伤炎症的药理学模型陆续揭示Shp2在参与肺上皮损伤及炎症调控方面的重要意义.Shp2缺失导致小鼠早期胚胎致死,Ⅱ型肺泡上皮(AT-Ⅱ)条件性Shp2缺失小鼠可稳定存活,一般生理学指标与肺功能正常;然而肺泡形态及生化分析均显示Shp2丧失可导致AT-Ⅱ细胞凋亡及胞内板层小体空泡样病理异常,小鼠产生进行性、非炎性自发纤维化损伤,低剂量博来霉素诱导可导致小鼠迅速弥漫性肺损伤及死亡.肺组织表达谱芯片进一步提示Shp2缺失导致肺泡巨噬细胞II型活化动物研究显示II型活化偏转可能与加速纤维化损伤密切相关。此外通过基于微电子细胞芯片的巨噬细胞极化模型显示磷酸酶Sph2的小分子抑制剂PHPS1具有较强的抑制炎症效果，进一步药理学模型提示抑制Shp2酶活性可显著减少吸烟诱导IL8释放，进而缓解肺上皮损伤，同时卵清蛋白激发哮喘模型显示抑制肺上皮Shp2活性可有效降低TGFβ介导的炎症反应与气道重构。后续分子机制研究揭示磷酸酶Shp2上游主要通过与支架蛋白GABs家族直接结合，进而介导膜受体信号的胞内传递。GABs家族包括Gab1、Gab2两个主要广泛表达蛋白分子参与肺损伤及炎症调控。此外通过酵母双杂交系统，筛选并鉴定一个胞内微管结合蛋白HOOK1与Shp2磷酸酶可以直接结合，参与了Shp2信号下游调控，并可能调控Shp2胞内定位与膜转运。Shp2在肺损伤及炎症调控生理学功能以及分子机制研究有助于深入理解蛋白的去酪氨酸磷酸化修饰在参与肺上皮损伤及炎症调控的意义。