生物转化修饰天然药物分子结构

摘要

课题组以分子结构复杂、立体构型丰富及含有多种官能团的鬼臼类化合物为天然药物研究模型，研究天然药物分子结构设计与改造的方法和理论。首次建立了串联生物转化(TandemBiotransformation)修饰鬼臼毒素分子结构，定向合成目标产物4-(2,3,5,6-四甲基咄嗦-1-基升4'-去甲基鬼臼毒素的生物转化过程。该方法为从天然药物资源的高效定向开发具有抗肿瘤新药提供了新思路，大大缩短了新药研发周期。首次采用铜绿假单胞菌转化鬼臼毒素，使鬼臼毒素D环开环，得到水溶性提高并具有抑制黑色素瘤活性的鬼臼酸;用梭状芽抱杆菌转化4'-去甲基表鬼臼毒素，使4'-去甲基表鬼臼毒素的D环开环发生水解反应，得到水溶性提高的4'-去甲基表鬼臼酸l。首次建立组合生物转化(Combinatorial Biotransformation)的方法对鬼臼毒素的分子结构进行多轮生物转化修饰，同时结合化学法进行多位点、多反应多途径、构建了分子多样和结构新颖的“鬼臼类化合物库’，。在此基础上，从中筛选到两种具有较好成药前景的含硫杂环取代的鬼臼类新化合物MD和TD。与目前已应用于临床的鬼臼类抗肿瘤药物“依托泊普”相比，MD和TD对人胃癌细胞株的抑制活性分别提高了121和91倍，而且对人正常肾小管细胞的细胞毒性分别降低了19和17倍，水溶性分别提高了300%和124%。同时，MD和TD具有较强微管蛋白靶向结合能力，有望开发为新型微管蛋白聚合抑制性抗肿瘤药物。综上所述，该研究结果将缓解目前从现有天然药物资源中难以发现结构新颖并有重要应用价值先导化合物局面，并为天然药物资源开发提供新思路。