基于SIRT1的阿尔茨海默症研究进展

摘要

阿尔茨海默症(AD)是一种进行性神经退化性疾病,重症患者认知功能严重损害,甚者精神行为异常,给家庭及社会带来沉重的负担.对于AD的有效治疗手段还在积极的探索中,而SIRT1的热量限制、神经保护及调控血管内皮细胞再生等作用已得到了广泛关注并且也在AD研究中取得了一些显著成果.沉默信息调节因子-1(SIRT1)是哺乳动物体内存在的一种DNA+依赖性蛋白乙酰化酶，主要位于细胞核内。它可通过激活a-分泌酶基因ADAM 10增强a-分泌酶分泌而减少毒性β淀粉样蛋白沉淀(Aβ)病理堆积，活化的SIRT1可通过p25或SOD1-G37R等途径保护神经元而维持正常的学习记忆功能以及它可通过影响能量代谢而干预AD发病进程，同时AD的另一特征病理产物Tau蛋白的堆积与SIRT1的减少也密切相关。此外雄性激素(睾酮)降低对男性AD患者认知功能也有一定影响，而SAMP8小鼠实验证实睾酮可激活eNOS而后者又可促进SIRT1的表达，进而阻止衰老相关性分泌表型内皮细胞诱导的神经细胞衰老，可改善认知能力。从现有的研究可推测SIRT1可能成为治愈AD的中心靶点，它几乎与所有的AD发病假说机制有关联，但SIRT1参与这些机制的具体过程还不清楚。整合SIRT1同现发现的参与AD发病机制的关键性激酶、中间产物以及各个相关信号通路等的关系是阐述SIRT1参与AD发病的关键环节，分析各相关通路在生理状况和AD病理形态的主次作用同SIRT1紧密程度也同样重要。