中国汉族晚发型阿尔茨海默病与易感基因的相关性研究

摘要

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease AD)风险基因研究一直是散发AD发病机制研究的热点之一.迄今为止,唯一明确的AD风险基因为APOE-ε4等位基因,携带APOE-ε4可增加晚发阿尔茨海默病(LOAD)4-5倍的发病风险,但也仅能解释20％-29％的发病因素.近年来,全基因组关联研究(GWAS)陆续发现很多新的LOAD可能的易感基因,但往往SNP位点较少,且结果常常不一致,亟待大样本、高通量、多人种的研究进一步证实.rn 目的:选取58个AD常见易感基因多态位点(已获验证或排位靠前者优先选择)在中国汉族LOAD患者中进行同步验证,探讨58个位点与LOAD的相关性,并分析基因间相互作用,建立LOAD疾病风险预测模型.rn 方法:采用飞行时间质谱方法对239例中国汉族LOAD患者和207例正常对照进行58个单核普酸多态的基因型分析,进一步比较每个位点等位基因及基因型频率在两组的分布差异,并进行连锁不平衡及单体型分析.rn 结果:1)APOE-ε4携带者频率在LOAD组高于对照组(P=0.002,OR=2.011);2)LOAD组CLU基因rs9331888-G、CR1基因rs6691117-G、PICALM基因rs3851179-A及rs10792832-A频率均低于对照组(P=0.007,OR=0.673;P=0.010,OR=0.650;P=0.025,OR=0.716;P=0.030,OR=0.728);LOAD组HLA-DRB5/DRB1墓因rs9271192-C频率高于对照组(P=0.015,OR=1.596);PICALM基因的rs592297-C、TOMM40基因rs157581-G及rs11556505-T,MS4A/4EA基因间区rs1562990-C频率高于对照组(P=0.032,OR=1.380;P=0.028OR=1.430;P=0.003,OR=1.869;P=0.049,OR=1.347),但校正年龄、性别、APOE-s4后差异无显著性.其余43个符合Hardy-Weinberg平衡的位点,其等位基因及基因型在两组间频率分布经校正、分层统计后均无明显差异(P>0.05);3)LOAD组CLU基因一单体型GCCAC和TOMM40-APOE基因一单体型AGTACC频率高于对照组(P=0.014,OR=1.766;P=0.017,OR=1.770 ).rn 结论:中国汉族人群APOE基因多态性与LOAD易感性相关,携带APOE-s4可明显增加LOAD发病风险.CLU基因rs9331888-G,CR1基因rs6691117-G,PICALM基因rs3851179-A和rs10792832-A为LOAD的保护因素;HLA-DRB5/DRB1基因间区rs9271192-C为LOAD的危险因素.PICALM基因rs592297-C,TOMM40基因rs157581-G,rs11556505-T和MS4A基因簇rs1562990-C可能为LOAD的危险因素.CLU基因一单体型GCCAC和位于TOMM40-APOE基因的AGTACC单体型可增加LOAD发病风险.