丹红注射液丹参儿茶酚类成分在不同种属中的系统暴露和处置研究

摘要

本研究采用UPLC/Q TOF/MS分析技术，对丹红注射液中丹参儿茶酚类化合物谱进行了全面分析，在此基础上开展了不同种属给药丹红注射液后的血浆、尿、粪及胆汁的物质谱研究;并利用亚细胞器体系开展了主要儿茶酚类成分的代谢比较研究，进一步了解了这类成分的系统暴露和体内处置过程。研究结果表明，在丹红注射液中一共检测到28种丹参儿茶酚类成分(含量范围0.002～7.066 mM)，丹参素是含量最高的儿茶酚类成分，其余含量较高的有原儿茶醛、丹酚酸B、迷迭香酸、丹酚酸A、丹酚酸D、紫草酸等，这些成分的每日给药剂量超过10μmol/人。人和大鼠静脉给药丹红注射液后，体内暴露最高的成分有丹参素、丹酚酸D和紫草酸，而犬静注给药后仅丹参素的暴露水平占绝对优势。这些丹参儿茶酚类成分在不同种属体内的系统暴露水平与给药剂量和体内消除速率密切相关，丹参素由于给药剂量高而暴露水平高，丹酚酸D和紫草酸则因其在大鼠和犬体内消除半衰期相对较长而暴露水平较高。原儿茶醛和迷迭香酸的体内主要暴露形式是代谢物，而丹酚酸A和B无论原型和代谢物在血中均较低。丹参素和丹酚酸D主要以原型经肾排泄，丹酚酸A、B及紫草酸等成分主要以代谢物的形式经胆汁排出体外。体外代谢实验验证表明，甲基化代谢是丹参儿茶酚类成分最主要的代谢反应，并且不同化合物在代谢速率和甲基化程度上呈现较大差异和种属差异。